晚年，陈独秀除了接待前来探望的友人外，几乎足不出户。有时，地方上有些重要的宴会请他来参加，即使去了，他也是沉默寡言。在杨宅居住时，写作间隙或傍晚，陈会在潘兰珍的伴随下，到院子外边的几棵大黄桷树下和附近的小店游玩，和周围老百姓攀谈。但由于他的安徽话很难懂，往往是只听其音，不解其意。在逢年过节之时，乡邻请陈写对联，他都有求必应；他也给一些学校或单位题过字。另外，有的人家新房落成，也被请写匾额。江津的龙溪滩乡绅刘建初盖新房时，陈独秀应请为其写了一个“仁寿修居”的楷书横匾。
蔡元培去世后一个多月，陈独秀依然掩饰不住地流露出失去故友的痛惜与悲伤，在给杨鹏升的信中说：“弟前在金陵狱中，多承蔡先生照拂，今乃先我而死，弟之心情上无数伤痕中又增一伤痕矣！”
1938年6月，陈独秀准备乘包惠僧为他安排的差船入川时，阔别三十年的大姐一家逃难到了汉口。姐弟患难相逢，悲欢交集。他对包惠僧说：“老姐姐来了，我怎能撇开他们，自己先行？”于是退掉已经买好的船票，一直拖到7月初才与大姐一家搭上“中央”、“中国”、“交通”、“农民”四个银行包的专轮入川。
陈独秀对嗣父毫无感情，却对嗣母谢氏极为孝顺，晚年客居江津时，将谢氏也带在身边，伺候终老。陈氏族人回忆：“大约是光绪三十二年，陈独秀从日本留洋回来，穿一身西装，他妈妈（指谢氏）老脑筋看不惯，说他‘穿得像鬼一样’。”陈马上换下了西装。
儿时，陈独秀背不出书，总是挨祖父责打。陈母每次见到陈独秀挨打，总流着泪对陈说：“小儿，你务必好好用心读书，将来书读好了，中个举人替父亲争口气。你的父亲读书一生，未曾考中举人，是他生前一桩恨事。”见到母亲流泪，陈独秀也忍不住哭了，母亲替他揩干眼泪，慈爱地责备道：“你这孩子真淘气，爷爷那样打你，你不哭，现在倒无端地哭了！”陈独秀后来说：“母亲的眼泪，比祖父的板子，着实有威权，一直到现在，我还是不怕打，不怕杀，只怕人对我哭，尤其妇人哭。母亲的眼泪，是叫我用功读书之强有力的命令。”
1930年冬，陈独秀夫人高晓岚去世。两年后，在狱中的陈独秀从来探监的三子陈松年口中得知妻子已经去世的消息时，深感歉疚，沉默半晌后对儿子说：“你母亲是个老好人，为陈家辛苦了一生，未享过一天福，我对不起她。我感谢她，为我生了三个儿子。延年、乔年虽然牺牲，但他们死得英雄，人民不会忘记他们。你母亲也算是英雄的母亲啊。”陈松年感慨地说：“父亲，母亲弥留之际，还念着你……”从来不迷信鬼神的陈独秀却十分动情地说：“松年，你回去后，替我买几刀纸钱，在你母亲坟前烧烧，聊表我对她的缅怀之意。每逢清明，不要忘了去扫墓。”
1939年3月，陈独秀的嗣母谢氏病逝，陈十分悲痛，心绪不佳，血压高涨，两耳日夜轰鸣，几于半聋，五十日后仍未见减轻。陈的大姐赶来帮助料理后事，一定要陈“为死者披麻戴孝、守灵等尽孝道的仪式”。对此，一向反对封建礼教的陈独秀都顺从了。陈还表示：“先母抚我之恩等于生母，心丧何止三年，形式丧制，弟固主短丧，免废人事，然酒食酬应以及为人作文作书，必待百日以后。”
一次同桌吃饭，陈独秀知道大姐平素把好吃的都省给子女吃，便乘她不在意时，夹了一块红烧肉塞在她的饭下面。次年6月，当陈获悉大姐吴陈氏在江津油溪镇病逝的噩耗，极为悲痛，写挽诗忆及不久前自己与大姊分别的情景：“姊意愿偕往，临行复迟疑。送我西廓外，木立无言辞。依依不忍去，怅怅若有思。骨肉生死别，即此俄顷时。当时未警觉，至今苦追忆。”
在狱中，陈独秀谈到刘半农，说他对音韵一道并没有什么研究，但在法国人面前，大谈音韵，以为法国人不懂音韵，讵料法国的音韵学家，把他驳得体无完肤，使他面红耳赤，息鼓而逃。刘半农就是“猪八戒的妈妈飘海——丑死外国人”，应引为教训。现在他死了，胡适写的挽联说，“守常惨死，独秀幽囚，新青年旧友而今又弱一个；打油风趣，幽默情怀，当年知音者无人不哭半农”。陈说，此联写得不高明，但余有同感焉。
1936年，陈独秀在狱中听到西安事变蒋介石被扣的消息时，简直像孩子过年那样的高兴。濮清泉回忆：“他托人打了一点酒，买了一点菜，……他斟了第二杯，呜咽起来说，延年啊乔年，为父的为你俩酹此一杯！接着他老泪纵横，痛哭失声。我们见过他大笑，也见过他大怒，但从未见过如此流泪。”
陈独秀早年家庭观念淡薄，对子女并不关心，但晚年三子陈松年携着子女来探望他时，他尤其是对几个孙子孙女亲热得了不得，过些时不看见他们，便要派人去把他们喊来团聚。潘赞化说，此时陈独秀也变得“儿女情长，英雄气短”了。
陈独秀自小与大哥感情甚好，祖父去世后，更是大哥教他读书。陈在自传中说：“我们弟兄感情极好，虽然意见上没有一件事不冲突，没有一件事依他的话做，而始终保持着温和的态度，不肯在口头上反驳他，免得伤了手足的感情。”1909年10月，与他隔别十年的大哥陈庆元在东北因肺病客死沈阳的噩耗传来，陈惊惶悲绝。他立即仓促北上，到沈阳与兄长作生死一晤，并悲作五古长篇诗《述哀》，分寄与友人，又跋山涉水亲自护送大哥的棺木返回故里。
