经过数月的筹划，经略杨镐于万历四十七年（1619年）二月坐镇沈陽，然后命令部下兵分四路向赫图阿拉进发，以达到围剿后金的目的。当时，明朝为了恫吓只有两万兵力的努尔哈赤，声称大明兵力达四十七万之众，事实上却只有十万多。这十万多兵力自北向南分为四路，其中西路由总兵杜松统领，由抚顺关一路向西，直逼赫图阿拉；北路由总兵马林率领，从开原经三岔口、尚间崖进攻苏子河；东路由总兵刘铤指挥，从宽甸向东进发，以进攻赫图阿拉后方；南路由总兵李如柏统帅，由清河经雅鹘关直逼赫图阿拉。可是，由于杨镐缺乏军事才能，所以他在制定进攻计划时只是因袭故智，一面夸张兵力，一面构成四面合围的态势，希望努尔哈赤未战先怯，并没有明确指出每路军的进攻目标，而且在作战过程中随便批准各个总兵更改进攻计划的要求，再加上他没有派遣前哨部队，无法明白敌情，也没有指明四路军要有主有次、相互辅助，所以当战事开始时，四路军各自为战，战线长达数百公里，根本不容易控制。
在这次战役中，努尔哈赤只用了五天时间就打了一场漂亮的歼灭战，致使明军文武将吏死三百余人，士兵死近五万人，军械损毁无数。这场战役是关系到后金与明朝谁兴谁亡的关键一仗。同年，后金先后攻克了开原和铁岭，实力大增，从此，努尔哈赤由防御转入进攻，其政治野心随之增长，而明朝在东北地区的统治开始全面崩溃。
四月十五日，努尔哈赤将兵力调至北线，首先击溃了龚念军，然后又进攻驻守在尚间崖的马林部，将马林打得只身逃到了开原，接着又歼灭了驻守在飞芬山的潘宗颜军，北线的明军全部被歼灭。
至于东路的刘铤部，早在四月十日就已经出宽甸了，不过由于山路险峻、大雪封山，再加上沿途有少数的后金守军拦截，所以直到十六日还没有到达赫图阿拉。而这时努尔哈赤已经取得了西线和北线的胜利，就派扈尔汉、阿敏、代善、皇太极率军即刻赶赴东线，在东线集结，然后埋伏起来相机而动。明军根本没有戒备，沿途还焚毁村寨，所以刘铤部刚到阿布达里冈（今辽宁新宾榆树乡嘎巴寨村南十里）就被后金军打得措手不及，总兵刘铤战死；驻扎在富察的姜弘立军被代善军围困，姜弘立及下属三分之二投降。至此，东线明军的威胁也得以解除，努尔哈赤“各个击破”的目标基本上实现了。
面对明军的围攻，身经百战的努尔哈赤先是掌握了明军的战略部署和行动计划，正确地分析了敌我形势，然后采取了“凭你几路来，我只一路去”的作战方针，集中八旗兵力打歼灭战，准备将明军各个击破。他考虑到明军的其他三路军都会因为山高水险一时难以到达萨尔浒，就乘杜松派兵攻打界藩城之机，亲率八旗的精锐部队袭击萨尔浒，并派代善、皇太极去截击杜松，将驻守在萨尔浒的明军打得溃不成军。明军守将李永芳举城投降，其他逃往萨尔浒河西岸的明军也陆续被全部歼灭，就连有勇无谋、刚愎自用的明军主将杜松也丧生了。通过这一役，努尔哈赤解除了西线明军的威胁。
四月十三日，杜松率西路军出抚顺关，次日到达萨尔浒（今辽宁抚顺东），在得知后金正派兵构筑界藩城以阻挡明军之后，将兵力分成两部分，一部分驻守萨尔浒，另一部分由他亲自率领着去攻打界藩城，以期能够立下攻克努尔哈赤的首功。
经略杨镐惊闻三路军皆溃败，于是急令南线李如柏撤兵，明朝四路大军中只有这一路逃脱了败灭的厄运，历史上著名的以少胜多的萨尔浒战役至此宣告结束。
明朝自永乐年间开始，为了压制北元的残余势力，在中国东北一带设立了指挥使司，进而控制了一直居住在那里的女真族。当时，建州女真爱新觉罗·孟特穆（清太祖努尔哈赤的六世祖）是明朝建州卫的左都督。后来，北方部族的势力逐渐强大，他们一路入侵南方，杀死了孟特穆。建州部被迫南迁到赫图阿拉，之后逐渐加强了与中原地区的交往，而且其社会生产力也得到了显著的提高，努尔哈赤就是在这时候开始担任建州部首领的。万历十一年（1583年），努尔哈赤袭封为指挥使，然后逐渐统一了分散的女真各部。万历四十四年（1616年），努尔哈赤在赫图阿拉建立了大金（史称后金），改元天命。努尔哈赤随后发布“七大恨”讨明檄文，开始公开起兵，神宗因为建州军侵犯明朝边境，任命兵部左侍郎杨镐为辽东经略，准备进军赫图阿拉，消灭努尔哈赤。著名的萨尔浒之战由此拉开了帷幕。
