逃出来后，张骞才得知西域诸国之间发生了冲突，大月氏被乌孙（今伊犁河流域）和匈奴騷扰，迁移到更西边的地方，在原来的大夏国定居下来。现在的大月氏距离更加遥远，张骞等人的粮食和饮水坚持不了那么长的时间，于是张骞决定先去西南边的大宛，请求大宛国王的帮助。
公元前119年，汉武帝为了联合乌孙打击匈奴，重新封张骞为中郎将，率领300人出使乌孙，并带去大量牲畜和生活用品。到达乌孙后，张骞分别让随从前往大月氏、大宛、康居、大夏国等国家，传达汉武帝希望交好的意愿，各国纷纷派使者跟随张骞来到长安。
公元前126年，匈奴内部发生斗争，军臣单于去世了，他的弟弟左谷蠡王伊稚斜和太子于单打了起来，张骞趁机带着堂邑父和妻儿逃了出来，这一次，他们终于回到了汉朝。
公元前139年，张骞一行人从陇西（今甘肃临洮）出发，朝西边前进，来到河西走廊。自从大月氏从这儿迁走后，这一地区便成为匈奴人的领地。张骞担心遇见匈奴人，满心期望着快点走出河西走廊，没料到还是被匈奴的骑兵发现了，一行人被俘虏到匈奴王庭（今内蒙古自治区呼和浩特附近），见到了军臣单于。
公元前128年，张骞从大月氏离开，踏上回汉朝的路。为了防止再次被匈奴人抓住，张骞决定从塔里木盆地的南部穿过去，然后经过莎车、于阗（今和田）、鄯善（今若羌），来到羌人的领地。原以为这次一定能顺利回去，谁料到羌人的领地也被匈奴占领了，匈奴骑兵抓住了张骞和几名使者，一关又是一年。
当张骞把汉武帝的想法和大月氏的人们说了之后，竟然遭到了拒绝。原来大月氏定居的这个地方水草丰美，物产丰富，离乌孙和匈奴都很远，安稳的生活让大月氏人忘记了战争带来的痛苦，他们不想再失去领土；而且汉朝和大月氏隔着很远的距离，匈奴说来就来，汉朝的军队却要花很多时间才能到达。张骞不死心，他索性留在大月氏，试图说服大月氏国王，眨眼间，一年过去了，大月氏王始终没有同意和汉朝联盟，张骞只好带着遗憾启程回朝。
在大月氏的时候，张骞曾经去过大夏国，从那里他得知蜀郡西南有一条路通往身毒（今印度），再继续走就能达到大夏。张骞便上书武帝，说自己愿意去打通这条西南夷道，汉武帝给了他很多人马，张骞把他们分为四队，分别朝身毒出发。走到昆明的时候，当地人把张骞拦下来，说什么也不准他从昆明经过。不管张骞怎么解释，当地人始终不肯放行，张骞只好返回长安。虽然没有开拓出新的西域路线，张骞一路上也收集了不少地方民情，总算有了些成果。
为了让张骞打消出使西域的念头，一心一意留在匈奴，军臣单于想出很多办法来挽留张骞，甚至找了一个匈奴女子给张骞做妻子，还生了孩子。张骞表面上顺从匈奴，其实心里一直没忘记汉武帝交给自己的任务，他一定要到达大月氏。张骞在匈奴部落里小心翼翼地生活着，吩咐其他使者假意接受匈奴的各种安排，暗地里寻找机会逃跑。
军臣单于当然不会让张骞去大月氏，他知道汉朝想联合大月氏一起讨伐匈奴，现在抓住了汉朝的使者，军臣单于决定把他们软禁起来。去大月氏必须要经过匈奴的领地，不管以后汉朝还要派谁出使西域，都会被匈奴拦住。军臣单于正是算准了这一点，才敢嚣张地囚禁张骞。
大宛国王得知张骞等人的经历后，表示愿意把他们送到大月氏。张骞很高兴，承诺回到汉朝后一定禀告汉武帝，回赠礼物和珠宝。大宛国王早就听说汉朝是个繁荣富强的国家，巴不得和汉朝交好，只是匈奴阻挡在中间，无法联系汉朝，张骞的话无疑给大宛国王吃了一颗定心丸。不多久，大宛国就派了几名随从和翻译，带着张骞来到康居（今乌兹别克斯坦和塔吉克斯坦境内），康居王接着派人把他们送到大月氏。
还是在汉武帝刚即位的时候，有一次和匈奴打仗，抓了不少俘虏。从俘虏交代的情况中，汉武帝得知在敦煌和祁连附近有一个游牧民族，名叫大月氏。匈奴和大月氏曾因为争夺另一个国家的领土发生过冲突，几次交战都以大月氏的失败而结束，匈奴首领老上单于杀死了大月氏的国王，还把国王的头做成酒杯喝酒。大月氏经过几次战争后，国力衰退，人口急剧减少，只好往西边迁移，躲避匈奴的追杀，一方面又想把匈奴打败。汉武帝了解这些情况后，认为汉朝可以和大月氏联合起来对付匈奴，于是汉武帝在全国广招人才，希望有人能代汉朝出使西域。
后来张骞随大将军卫青攻打匈奴，立下战功，被封为博望侯；接着又和李广一起讨伐匈奴，却因为延误军期被贬为庶人。
到公元前129年，张骞在匈奴社会里足足生活了十年。匈奴人看到张骞等人没有任何反抗的举动，心里渐渐对他们放松了警惕，单于也认为张骞已经断绝了去大月氏的念头，愿意安安分分地生活在荒漠中。有一天，张骞等到了匈奴人戒备松懈的机会，他毫不犹豫地带领使者们逃出了匈奴王庭。凭着十年间和匈奴的日夜相处，汉朝使者多多少少都学会了匈奴人的语言，加上他们一直穿着匈奴人的衣服，一路上竟也没被别人发觉。而且张骞预先熟悉了西域的路线，这一次他们没费多少时间就逃出了匈奴的领地。
公元前114年，张骞去世，西域各国听到这个消息后，都表示惋惜。因为西域人民对张骞很是尊重，后来的汉朝使者便借用博望侯的名号和西域各国来往。张骞出使西域，不仅开拓了中原通往西域的道路，把西域的特产引进中原，丰富了中原人民的生活，还影响了世界历史的发展。
一行人从塔里木河向西前进，经过库车、疏勒，翻过葱岭，终于在十几天后来到了大宛（今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地）。一路上，很多使者因为沙漠和荒原的恶劣环境而献出了生命，多亏堂邑父善于射猎野禽，总算没让全部人丢掉性命。
张骞出使西域前后经历了十三年，出去时带着一百多人，回来时只剩下张骞和堂邑父，途中遇到了无数恶劣的环境，还被匈奴囚禁，其中的痛苦旁人如何感受得到？张骞没有完成汉武帝交给的任务，但他的行为给西域和汉朝带来了巨大的影响。自古以来，西域就居住着众多少数民族，由于路途遥远，一直没能和中原建立联系，张骞第一次出使西域，把汉朝的情况传播开来，使西域各国逐渐开始来往于中原。张骞回朝后详细对汉武帝说明了西域各国的位置、特产、城市和路线，这对后来开发“丝绸之路”奠定了基础，也是第一份详细讲解西域地理风貌的资料。
这时，有一个人自告奋勇愿意出使西域，他就是张骞。汉武帝很欣赏他的勇气，命他带领一百人出使西域。有一个归顺汉朝的胡人，名叫堂邑父，因为他了解一些西域国家的语言，熟悉路线，汉武帝任命他为向导，和张骞一起出行。
汉武帝见张骞带来的有关西域的情况，就封张骞为太中大夫，封堂邑父为奉使君，还赐给他们很多财物。
