1520年1月中旬，麦哲伦见到一个西去的宽阔水道，以为是海峡，结果是一条大河的出口。这就是今天乌拉圭的拉普拉塔河的出口处。
1519年8月9日，麦哲伦的船队从塞维利亚出发，沿瓜达尔基维尔河入海。9月20日，船队离开河口，驶入浩淼无际的大西洋，开始了人类有史以来的第一次环球航行。
经过近5个月的休整，到了8月，麦哲伦又率领船队出发了。由于有一艘船触礁沉没，此时只剩下4条船了。两个月后，船队在南纬52度处又发现了个海口。这个海峡弯弯曲曲，忽窄忽宽，波涛汹涌。麦哲伦派出一艘船去探航，然而这艘船却调转船头逃回了西班牙。麦哲伦只好率领着剩下的3条船在海峡中摸索前进。经过38天高度紧张的航行，1520年11月28日，麦哲伦终于驶出了长达550公里的海峡。后来，为了纪念麦哲伦，这条狭窄而又曲折的海峡就被命名为“麦哲伦海峡”。
为了实现自己的计划，麦哲伦在西班牙宫廷内外广泛游说，争取王室、贵族和商人的支持。麦哲伦的请求在遭到多次拒绝后，在麦哲伦的岳父、塞维利亚的长官，还有丰塞卡主教的支持下，西班牙国王查理一世终于下定决心。1518年3月22日，他宣布支持麦哲伦的航行计划，并许诺如果航行成功，麦哲伦可分享所得全部收入的5%，还可出任管辖新发现领地的行政长官。
经过一年多的准备，西班牙为麦哲伦装备了5只帆船，配备了265名全副武装的船员。船上满载食物和玻璃镜、丝绒和水银品等货物。
八年的海洋征战，使麦哲伦掌握了航海知识，熟悉了东方情况。在对苏门答腊、爪哇、印度尼西亚和摩鹿加群岛（今马鲁古群岛）的考察和游历中，麦哲伦得知摩鹿加群岛以东是一片汪洋大海，由此他想到这片大海的东边离摩鹿加群岛不远的地方应该就是哥伦布发现的美洲大陆。于是，麦哲伦萌发了环球航行的想法，他通过阅读大量的航海资料和地理书籍，以及拜访航海家列什波亚、天文学家法利罗等人，坚信大西洋和太平洋之间有一道海峡相通，而且这道海峡就在美洲大陆的南端。也就是说，从欧洲西岸出发，沿非洲西岸向西南航行，渡大西洋，再沿南美东岸继续向西南航行，找到海峡，绕过南美，西渡大南海前往摩鹿加群岛，然后再跨印度洋绕非洲好望角就可以返回欧洲西岸。
麦哲伦出身贵族，青年时曾在葡萄牙国王若奥二世的宫廷充任侍从。1505年，他作为一个海军士兵跟随葡萄牙首任驻印度总督阿尔梅达，参加了对东方的殖民掠夺战争。
1521年3月6日，麦哲伦一行在关岛土著那里得到了淡水、粮食和蔬果补充。从关岛出发，10天以后发现了较大的陆地——盛产热带水果的锡亚高岛。第二天，又发现附近的岛屿。因为3月17日是圣拉萨罗节，于是麦哲伦将他发现的土地命名为“圣拉萨罗群岛”。22年以后，它改名为菲律宾。
麦哲伦指挥剩下的3只船驶进了他朝思暮想的南海，他认为南海水域并不宽，很容易渡过，所以没有做好应有准备，结果连续航行了100余天才到达西岸，航程超过17000公里，比大西洋宽得多。这段航程中，探险队经历了从未有过的饥饿、干渴和坏血病煎熬。
船队继续向南前进。三月的南美洲已临近冬季，风雪交加，航行极其困难。月底，船队来到一个风平浪静的港湾，麦哲伦为它取名为圣胡利安湾，并决定在这里抛锚过冬。由于几次探索海峡的失败，大多数海员都感到灰心丧气，有三个船长也借机反对麦哲伦。麦哲伦设下计谋平定了这次叛乱，避免了航海半途而废的结局。
葡萄牙航海家麦哲伦率领的西班牙远洋舰队完成了人类历史上首次环球航行的壮举。
3个多月的航行中，尽管吃尽了各种苦头，然而幸运的是天气晴好，没有碰上任何风暴，因此麦哲伦把最后发现的也是最大的海洋命名为“太平洋”。太平洋是麦哲伦此次航行最伟大的发现。
在麦哲伦以前，没有任何一位欧洲探险家到过菲律宾，欧洲出的世界地图上也找不到这个庞大的群岛。麦哲伦见到岛上的马来人，知道离摩鹿加不会很远了。麦哲伦在圣拉萨罗各岛之间航行考察；同时传播基督教。宿务岛的君主为了征服一水之隔的麦克坦岛，佯称信仰基督教，并请麦哲伦出兵相助。麦哲伦就这样卷进了当地人的冲突旋涡。1521年4月27日，麦哲伦在战斗中被麦克坦武士杀死在沙滩上。
经过两个多月的航行，麦哲伦的船队才从加那利西渡大西洋到达巴西东北海岸。随后沿海岸南下，仔细搜寻通向“大南海”的海峡。12月13日，船队进入里约热内卢湾，船员们起初以为它是海峡入口，后来才查明是个海湾。在这里，疲惫不堪的探险队员进行了一番休整，然后继续扬帆南航。
群龙无首的欧洲水手驾驶仅存的维多利亚号和特立尼达号继续寻找摩鹿加。11月8日，向导把麦哲伦的残部带到了摩鹿加。他们在一个小岛上收购了大量贵重香料。特立尼达号由于损坏严重，只好留下来进行修理。1522年1月底，维多利亚号航至帝汶岛。2月13日，自帝汶朝好望角驶去，这时离麦哲伦抵达锡亚高岛已有11个月之久。幸存的船员绕过好望角，但是在佛得角群岛又有不少人被葡萄牙当局逮捕。最后剩下18名衣衫褴褛、面目全非的船员回到当年的出发地塞维利亚。特立尼达号修好以后，1522年4月离开摩鹿加，企图去巴拿马，结果被风暴逼回摩鹿加，成为葡萄牙的囚徒，后来仅有4人生还西班牙。
