抗战期间，张恨水在重庆《新民报》任编辑，当时《新民报》的办报方针为“居中偏左，遇礁则避”，他们宣传抗日，同情共产党，与中共的《新华日报》关系交好，相互交流稿件。当时陈立夫便因张恨水给《新华日报》写稿，痛斥国民党宣传部的人道：“像张恨水这样有影响的作家，怎么也被《新华日报》拉去了？！”
但张恨水亦与共产党保持距离，八路军办事处曾对他表示，愿意支持他写敌后游击队抗战的小说，给他提供资料，但他始终没有动笔。
同年12月，张恨水的《八十一梦》在《新民报》开始连载，张通过一个个光怪陆离的荒唐故事，嘲讽孔祥熙等人，将矛头直指国民党政府的腐败和黑暗。不久，素无交情的同乡张治中差人请来张恨水，对张恨水说：“恨水兄，有个朋友，一向敬重你，希望你把《八十一梦》的版权给他，稿费他可以多出几倍，合作成功他能在政府给你挂个相当于部长的职位，拿干薪，你还写你的小说。”张恨水装作不解，问道：“我的《八十一梦》还未做完，半纸残稿能行吗？”张治中答：“人家要的就是你那没有做完的梦！”随即劝张恨水见好就收，否则他可能会被送到息烽去“休息”。张恨水无奈，只能停止了《八十一梦》的写作。
一次，张恨水在重庆海棠溪汽车站遇到国民党中央政治教官罗敦伟，罗说：“恨老，你的小说写得好，为人也好，总之一切都不错，我只是感到你有一个缺陷……”张不解，罗继续说：“你不是国民党员。”张大笑，说：“我这个人全身都是缺陷，别人还骂我是鸳鸯蝴蝶派。可是我有一个优点，不是国民党员！”
张恨水创办的北平华北美术专门学校自创办之日起就成为中国农工民主党的前身——国民党临时行动委员会在北平的地下据点。学校的主持者、张恨水的三弟张牧野，任学校董事长的王经三，以及学校的许多教职员，都是国民党临时行动委员会成员。1932年，临时行动委员会领导人季方来到北平，就住在美专，张恨水将自己的办公室让给季用，以掩护其行动。
次年，张恨水的长篇小说《水浒新传》开始在上海《新闻报》连载，描写梁山好汉抗金，与汉奸卖国贼斗争的故事，该书是借古讽今，表达了对八路军的敬佩。毛泽东曾对赵超构说，《水浒新传》这本小说写得好，梁山泊英雄抗金，我们八路军抗日。
张恨水常在《立报》发表杂谈，创刊第二天，他在《人·旗》一文中说：“九月十八日，国耻纪念下半旗；九月二十一日，朱执信先生殉难纪念，又下半旗；九月二十二日，谭故院长逝世，又得下半旗。非但做中国人民忙，连做中国的旗子也升不起来。”不久，他在《隔夜小评》中讽刺日本道：“在国画展览会里‘偷’一幅《江山无尽图》，落一个‘贼’的名称，不免到巡捕房里吃官司。索性去抢人家的‘无尽江山’，那又怎样？”
张恨水参加北平人民抗日动员集会时，被闻讯赶来的反动军警抓上囚车。张的同乡、汉奸侯少福见后，忙将张从车上拽下，打了张两个耳光，斥道：“他妈的，你这个迂夫子，也来瞎凑热闹，滚回去！”侯此举虽救了张，但张却并不感激侯，反而对其甘于下水深为厌恶。抗战爆发后，张回到家乡潜山，在应县抗日动员委员会之请作的宣传抗日的演讲中，谈及此事，痛斥侯卖国求荣的行为。不久之后，侯带着夫人衣锦还乡，一时民怨沸腾，县政府碍于舆论，拘捕了侯，结果发现侯此次返乡实际是受伪政府指派到潜山组织维持会的。县政府当即处决了侯，没收其财产作为抗日经费。
1939年6月12日，国民党杀害新四军指战员的“平江惨案”发生后，张恨水收到中共驻重庆代表董必武发来的讣告，提笔写下挽联：“抗战无愧君且死，同情有泪我何言。”
日本人矢原谦吉热爱中国。一次，张恨水邀其出游，请他到海甸（今北京海淀）吃“凯旋餐”。张向矢原解释，二十九军演习期间，海甸人多，北平某饭庄于是搭起席棚，大卖“凯旋餐”。这“凯旋餐”以韭黄、韭菜、肉丝，加少许花生米炒在一起，然后盛在放有荷包蛋的盘中。韭黄、韭菜为二韭（九），花生米为长生果，长生与常胜同音，荷包蛋意味着日本国旗，蛋在二韭与花生米之下，表示二十九军必胜，日本必败。矢原听罢，哈哈大笑。
1935年，人称为“土匪原”的日本关东军代表土肥原贤二请人带着《春明外史》和《金粉世家》两部小说去找张恨水，请张“赐予题签，籍留纪念，以慰景仰大家之忱”。张见信后，留下了土肥原送来的两本书，取来一本宣传抗战的《啼笑因缘续集》，在扉页上写下：“土肥原先生嘱赠，作者时旅燕京。”张写“嘱赠”，指自己并不情愿赠书，是土肥原索要，落款不写名字，说明自己不愿与之为伍。来人大惊，劝说张不要触怒土肥原，免得家人遭殃，张笑道：“土肥原有来恳我题签之雅量，即有任我题何签、赠何书之雅量。否则，王莽谦恭下士之状未成，而反为天下读书人笑也。”土肥原拿到书后，极为恼火，但又不得不表示出大度状，向张致谢，赞其书“描写生动如画，真神笔也！”
