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人类2.0:在硅谷探索科技未来 作者:皮埃罗∙斯加鲁菲 美国)

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“生命设计师”,人类准备好了吗

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诸多数据显示,灾难性暴风雨等极端天气在全球范围内已经越来越频繁。气候科学家告诉我们,这种天气将会成为一种常态,而不是小概率事件。对农民来说,这就意味着天气变得越来越难以预测。斯坦福大学的戴维·罗贝尔(David Lobell)和哥伦比亚大学的沃尔弗拉姆·施伦克尔(Wolfram Schlenker)一起发表了关于气候变化对粮食生产的研究成果,其中,《气候变化与1980年以来的全球农作物产量》(2011)的文章显示,由于气候变化,玉米和小麦的产量一直下降。

第一个成功创造“基因驱动”的试验是在南加州进行的。2014年,加州大学圣地亚哥分校的伊桑·比尔(Ethan Bier)和瓦伦蒂诺·甘茨(Valentino Gantz)用CRISPR技术触发了果蝇的基因驱动器。虽然这仅是一个概念性的试验,但几个月后,加州大学欧文分校的安东尼·詹姆斯(Anthony James)在之前试验的基础上对蚊子加入了一种“阻断疟疾”的基因,使拥有这种基因的蚊子能够将这种基因改变迅速传播到几乎所有的后代,这位科学家为了研究出来不再传播疾病的蚊子已经在实验室里花费了20多年的时间。

除此之外,还有一些很难想象到的应用,在没有人尝试之前,很难说到底有无实际意义。比如,医学上一个经典的问题是如何在大脑内做手术。我们的大脑先天被设计为将内部感染和外部攻击损伤的风险降至最低,尤其是颅骨以内,因此,大脑与身体的血液循环是隔离的,就是为了防御来自血液中的“攻击者”。但这也同时带来了一个问题,即医生不能通过血液循环将治疗脑部疾病的药物送到脑部。如果一个人患了严重的脑部疾病,医生能唯一做的就是脑部手术。为了改变这种情况,科学家们想到的办法是:

颠覆化工行业

从实验室里创造一种新食物的明显优势是:整个过程只需要几个月,而不是原来传统改造方式所需的10~20年。而且,实验室里创造的植物从定义上来说也更“科学”,相比农民们随机通过“不断实验和错误”得到的新植物,实验室里的生物科学家们非常清楚为什么自己培养的植物能够生长,会生长成什么样。而基本上靠经验和运气进行试验的农民们只知道某种嫁接方式要么行得通、要么行不通,但并不真的理解到底是为什么。

当然,一定会有很多群体会向美国政府施压,要求将用TALEN和CRISPR技术创造出来的农作物归类为转基因作物。但目前的事实是,美国农业部对这种农作物到底算不算转基因作物自己还不确定。

如今,我们使用的大量日常材料都是通过系列化学反应得来的。基本上,化工行业就是通过对天然材料(如石油)的“重新编程”得到一些人工材料(如塑料)。遗憾的是,目前这个“重新编程”不仅过程不环保(化工厂通常会产生大量污染),结果也不“绿色”(比如难以分解的塑料)。而类似Ginkgo公司这样的研发制造模式却能用一种绿色的方式制造一种绿色的材料。

用类似CRISPR和TALEN的基因编辑工具,科学家们已经可以“基因编程”出大量的新蔬菜和农作物等。比如,2014年,中国科学院高彩霞的课题组选择用TALEN技术和CRISPR技术创造了一种抗白粉病的新品种小麦,白粉病是影响小麦产量和品质的重要病害之一,高彩霞发现,对小麦的MLO基因进行编辑,定向诱导其突变,即可使其对白粉病产生持久抗性。这个实验之后,修改西红柿、大豆、水稻和土豆等农作物基因的实验大量展开。

关于到底什么才是绿色食品的探索已久,而加州近年来出现的“绿色”运动,则旨在重新设计食物的供应链,以达到使用更少的土地、水和能源,最大限度保护环境的目的。相关研究者将所有食物占用的资源和环境成本分析后显示,肉类所消耗的土地、水、能源等是最多的,是人类最不该吃的“最差劲”的食物。因此,一些致力于用素食代替畜牧业产品的研究迅速展开了,用另一种说法就是研发“假肉”(素肉)。旧金山一个该领域的创业公司因此受到很大关注,即2011年由乔希·蒂特里克(Josh Tetrick)和活跃在动物权益保护领域的约什·鲍克(Josh Balk)共同创建的汉普顿溪(Hampton Creek),该公司生产的无肉的“素肉”在很多商店销售,不含鸡蛋的“蛋黄酱”也被用到很多三明治制作中。这种做法当然遭受到很多相关集团和大公司的猛烈攻击,但该公司最终赢得了法律纠纷,它之所以这么“招恨”很大程度上是因为鸡蛋是个巨大的市场,仅在美国每年就有600亿美元的消费额。

食物2.0的模样

“基因驱动”会改变什么

我们可以设想的是,不久后的某一天,人们将能够在智能手机上设计(编程)一个活的有机体,之后将设计稿上传到云端,再向某一生物实验室定制这款有机体。实验室接到订单后,会用机器人完成大部分有机体的生产,人类将扮演“生命设计师”的角色。

大约同一时间,麻省理工学院丹尼尔·安德森(Daniel Anderson)的团队在小鼠动物实验中成功纠正了一种可导致遗传性高酪胺酸血症“tyrosinaemia”的基因突变,也是世界上首次使用CRISPR技术在成年动物实验中纠正了致病的基因突变。2015年,索尔克研究所(Salk Institute)研究人员胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特(Juan Carlos Izpisua Belmonte)的团队用CRISPR技术将艾滋病病毒从已感染的动物细胞内移除了出去,当然是赶在这些细胞复制和蔓延之前。这些都是运用CRISPR技术进行基因治疗的初步尝试。但是,这些技术要在人体上运用还需要很多年的测试和验证,因为目前还没有人能预测会有哪些副作用。

生物科技目前备受争议的应用是转基因食品。有人将转基因食品称为“食物2.0革命”。我的看法是,在转基因食品出现之前,我们通过“基因工程”得到特定的植物和动物已经有很长的历史了。当你控诉转基因食品“不是来自大自然”的“原罪”时,不要忘了,我们现在吃的几乎所有的水果都是经过基因改造的,它们在几千年前的自然界里根本不存在;世界各地的农民们也一直都在拿庄稼做实验,他们不断用传统嫁接的方式改进农作物;狗是深受人类喜爱的动物,和人类的关系也最亲密,而如今几十个品种的狗都是自然界中原来不存在的。

目前已有的创业者在“设计生命”上触动我的故事很多。尤其是大热的CRISPR技术提供了从根本上修改基因的方式,它的可能性已经吸引了无数的创业者。不过,我们可以从基因上改变蚊子,让它们不再传播疟疾,或者基因改造蜱虫,让它们不再传播莱姆病等,但我们没有办法将这种基因改变蔓延到全世界每一只蚊子或蜱虫上去。根据孟德尔的经典遗传定律,想要实现这一目标也是不可能的。然而,“基因驱动”(gene drive)技术改变了遗传规则,这一技术可能比“基因改造”技术更重要。按照传统方式,一种植物或动物基因的改变往往需要很多年甚至几千年才能大范围普及,而“基因驱动”能让基因改变在种群中以快得多的速度蔓延。

2010年,汉密尔顿·史密斯(Hamilton Smith)的研究小组在美国克雷格·文特尔研究所重新编程了细菌的DNA,也就是说,这种细菌的“父母”是一台电脑。这个实验告诉世人,科学家们现在已经可以在计算机上设计“定制”的细菌,然后再在实验室里把它们造出来。

未来某一天,人们将能够在智能手机上设计(编程)一个活的有机体,之后将设计稿上传到云端,再向某一生物实验室定制这款有机体。实验室接到订单后,会用机器人完成大部分有机体的生产,人类将扮演“生命设计师”的角色。

在我们继续盲目地批评、抗议转基因食品之前,我想再提醒大家,我们的食物一点也“不自然”。不仅大型超市里蔬果区的食品“不自然”,我们日常购买的各种零食、饮料更加“不自然”,恐怕只有化学工程师才能理解现在我们食品包装上的标签,仔细阅读这些标签,你会发现一些神秘的“常客”,比如丁基化羟基甲苯、聚山梨醇酯、苯甲酸钠、亚硫酸盐、山梨酸钾、硝酸盐等。这些化学物质到底是什么?对我们的健康又有多少危险?为什么几乎没有人抗议这些食品“不自然”呢?

如果你连修改一种植物的基因都要反对,固执地认为原来不具备某种疾病抗体的植物才是“自然”的,那你应该也会反对针对人类进行的基因治疗,因为本质上来讲,两者采用的是同一手段和过程。

我认为,合成生物学真正的“历史”是从2005年加州大学伯克利分校科斯林(Jay Keasling)的团队设计出能够生产抗疟疾特效药“青蒿素”前体的酵母细胞开始的,青蒿在中国中医疗法中用于治疗各种疾病,其中就包括疟疾。20世纪70年代,中国科学家重新发现并确定了其活性成分青蒿素(2015年,中国浙江的女科学家屠呦呦因从传统中草药中成功提取青蒿素获得诺贝尔奖)。迄今为止,青蒿素一直是以从天然青蒿中提取作为主要来源。但是,现在不同了,青蒿素既可以从青蒿植物中提取,也可以来自工程酵母,即可以在实验室半合成青蒿素。这也是合成生物学的实验成果第一次在世界范围内产生了影响。

目前,合成生物学在创造一个新的“生物”(有机组织)时使用的方法仍是对基因的“剪切和粘贴”,随着合成DNA成本的不断下降,有一天更有效的方式可能是直接设计和打印一个新的DNA,而不是去编辑一个现有的。

下一步,“修改”人类基因

2016年,Twist收购了以色列生物科技初创企业Genome Compile,这家公司研发的工具可以设计基因,即让人通过电脑或移动设备对DNA进行混合和匹配,培养新“生物”。也就是说,Twist现在可以先让人们设计DNA,然后再根据设计稿按需打印。同时,目前世界上最大的合成基因供应商是中国的南京金斯瑞生物科技有限公司,它也在为科学家们提供定制的合成基因。

不过,如果你以计算机科学家的方式来思考,就会发现,到2010年,生物科技已经发展到了这样的地步:读取基因数据变得很容易(DNA测序),写入新的基因数据也不难(DNA合成),但编辑基因数据仍然很困难。最早的基因组编辑方法(工具)之一是锌指核酸酶(Zinc-finger nucleases,ZFN),为桑加莫生物科技(Sangamo Biosciences)公司独家所有。2011年,由明尼苏达大学的丹(Dan Voytas)和爱荷华州立大学的亚当(Adam Bogdanove)发明的转录类激活因子效应物核酸酶(Transcription Activator-like Effector Nucleases,TALEN)的方法操作上比ZFN要快很多,两种方法都可以对DNA进行各种遗传修饰。

不过,也许正是实验室里几个月就造出新植物的“超速度”吓到了人们。人们愿意接纳和尝试通过传统嫁接方式生产出来的新食物,恰是因为创造一种新品种的西红柿或土豆需要很长时间,于是很多人都假设这些食品有足够的时间被逐一测试,也就不会有什么危险。某种程度上这也许有道理,但我们需要加快创造和测试新植物的原因也很简单:人类已经承担不起用10~20年,甚至更久的时间来改进食物了。

比如,2011年由美国密苏里大学的加博尔(Gabor Forgacs)创建于纽约的“现代草甸”(Modern Meadow)公司,它能在实验室里通过生物技术和3D打印人工制造出牛肉和牛皮,相比之前用基于植物的“素肉”替代肉类的做法,这种做法更进一步,他们直接人工制造出一模一样的肉类。这正是“现代草甸”希望的:既提供肉类,又不杀害动物和破坏环境。

除了编辑DNA,我们还可以选择在实验室直接打印出来新的DNA。目前,DNA合成本身正在被小型化,自动化和软件三者的结合不断颠覆。所有想要在聚合酶链反应(PCR)或基因测序上做“快速成型”(Rapid Prototyping)的公司都需要一些称为寡核苷酸的原料,也就是机器可以用来测试实验假设的短的DNA分子,传统做法的局限性正是这些寡核苷酸的高昂成本。

当然,这听起来似乎很恐怖,大多数人只会因此更害怕基因改造。但别忘了,这个世界上还有很多生活在疟疾频发地区的人们,当很多母亲眼睁睁地看着自己的孩子死于疟疾时,这可比实验室里基因改造的画面更恐怖。

事实上,围绕“改造农作物以应对气候变化”的各种研究早已陆续展开。2009年,英国谢菲尔德大学科学家保罗·奎克(Paul Quick)被任命为负责运行国际水稻研究所(IRRI)的“C4水稻项目”,该项目是来自8个国家的12个实验室的联合项目,还得到了比尔及梅琳达·盖茨基金会(Bill&Melinda Gates Foundation,BMGF)的资助,目标就是用一种被称为“C4光合作用”的技术来改善水稻质量(研究者普遍预测,如果新品种C4水稻研发成功,将能使水稻更能适应干旱等恶劣天气,还能使水稻产量提升50%)。

人们对转基因食品的恐惧依然存在,但恐惧背后大多是偏听偏信和误解(或无知)。在近15年的研究里,目前还没有发现转基因农作物对人类健康有害的数据和证明。目前,美国生产的大部分玉米、大豆和棉花都是在实验室里用来自细菌的基因创造出来的,世界上81%的大豆都是转基因作物,印度96%的棉花也都是转基因作物。从1983年开始,美国和英国的大部分奶酪都是用基因改造后的凝乳酶制作而成的,这种方法比起只能从小牛胃里提取的传统方式不是更人性化吗(凝乳酶能凝固牛奶成奶酪,传统上只能从小牛的胃中提取,这种方法在欧洲大陆不少地方仍在使用)?

如今,一个备受追捧的公司是Twist Bioscience,2013年由安捷伦公司前员工艾米莉·勒普罗斯特(Emily Leproust)、基因测序公司Complete Genomics的硬件工程师比尔·巴尼亚伊(Bill Banyai)以及在安捷伦和Complete Genomics都工作过的比尔·佩克(Bill Peck)共同在旧金山创立。他们解决寡核苷酸成本昂贵这个问题的方法是:开发一套基于硅的设备,大规模、迅速生产合成DNA。2015年,Twist从一家叫作Gingko Bioscience的生物体设计公司那里接到了多达一亿个DNA碱基对的年度订单,相当于2015年整个基因合成市场总额的10%。

转基因食品备受非议和指责还有一个主要原因是媒体宣传:人们往往关注的是报道中的“大化学公司”从中赚到了几十亿美元,不理解和怀疑的心理很容易滋生阴谋论。

不过,让生物学家们大声叫好的创业企业是Ginkgo Bioworks,这家公司2008年由麻省理工学院合成生物学的先驱(也是iGem的联合创始人)汤姆·奈特(Tom Knight)和其他几个麻省理工学院的校友(Jason Kelly、Reshma Shetty、Barry Canton和Austin Che)一起创立,它自称是“世界上第一个生物工程的代工厂”。代工厂这样“高大上”的事情之前一般都是英特尔、苹果这样大的芯片制造商才拥有的,英特尔等大公司给代工厂一个设计稿,代工厂负责将它生产出来。同样,Bioworks开出了生物工程的“代工厂”:客户只负责下单,它负责制作出来。到目前为止,Ginkgo Bioworks已经生产出了合成香料、化妆品以及食品等。

2006年合成生物领域还有一个成功的故事:加州大学伯克利分校克里斯·沃伊特(Chris Voigt)的研究团队合成了一种细菌,它能够“定位”人体内的癌细胞,这在癌症的靶向治疗上是意义非凡的。2007年,克雷格·文特尔(Craig Venter)的研究小组在美国马里兰州完成了全基因重塑:他们将一种细菌(丝状支原体)的基因组插入到一种不同的细菌(山羊支原体)的细胞质中。

全球气候变化发生的速度越来越快,有些需要冷空气才能生长的植物正被迫经受高温的煎熬,一些世代在温暖的阳光下生长的植物则不得不应对突如其来的大量降雨,以及随着潮湿滋生的各种寄生虫和疾病。我们需要尽快帮助这些“手足无措”的庄稼和水果适应无常的气候变化,而基因工程就是我们的利器。

如果你的主食里有肉类,不要忘了,那些被屠宰的动物大部分都是工业化流水线上“生产”的,也都是吃着含有化学物质的工业食物长大的,它们也都“不自然”。总之,当我们的日常饮食俨然早已是一场化学实验的时候,你义正词严抗议转基因食品就显得有些好笑了。

现在,Zymergen和Ginkgo两家公司都想在它们的实验室里生产出各种各样的消费品,而这肯定将彻底颠覆整个化工行业。

CRISPR技术可以快速对DNA进行改造,而且几乎不受物种的限制,当然也能够对人类的DNA进行遗传学改造。CRISPR技术的首次成功应用应该是在2014年,哈佛大学干细胞研究所的查得·考恩(Chad Cowan)和德里克·罗西(Derrick Rossi)用CRISPR编辑了一些人类的细胞(部分造血干细胞以及免疫细胞),然后将编辑后的细胞植入到艾滋病人体内,将“基因编程”后的细胞变成了对抗艾滋病的武器。

此外,使用基因工程来创造新材料是非常有趣,也是非常有潜力的应用。即便不使用最新的技术,这个领域的一些创业者已经创造出来了前所未有的新材料。比如,Bolt Threads是位于加州埃默里维尔的初创公司,2009年由加州大学旧金山分校的三位科学家丹·维德迈尔(Dan Widmaier)、大卫·布雷斯劳尔(David Breslauer)和伊桑·米尔斯基(Ethan Mirsky)创立,他们尝试利用细菌来制造基因工程面料,已经开发出了一种人工合成丝质,宣称这种材质比一般的钢铁还都要牢固,但延展性和柔韧性比橡胶还好,既牢固又轻便舒适。

事实是,为了让食品看起来更漂亮,味道更鲜美,保存的时间更久,我们习以为常的超市食品早已充满了各种人工色素、人工香料和化学防腐剂。那些食品标签上神秘的化学元素,其中一些长期食用可能会致癌,有些可能会降低免疫系统,有些可能会引起部分人群过敏或不孕不育,有的甚至会造成DNA损伤,只要简单地搜索一下,就可以找到大量研究并反对这些化学物质的网站。相比目前还没有研究数据证明对人体有害的转基因食品,我们对这些“不自然”的人工合成食品是不是太宽容了呢?如果我让你吃这些含有大量化学元素,会危害健康的食品,你肯定不愿意,但全世界成千上万的孩子和成人每天都在吃。

对生命基因的改造常被归为合成生物学,合成生物学的第一次国际会议2004年在麻省理工学院举行,也是在这一年,合成生物学被麻省理工学院的《技术评论》评为“改变世界的十大新技术之一”,但这个领域目前仍处于“史前时代”。

2016年,美国Intrexon的英国子公司Oxitec通过基因改造,培育出具有“自我毁灭基因”的蚊子来防控在美洲肆虐的寨卡病毒(由蚊子叮咬传播)。Intrexon正在巴西建造一座工厂,计划每周培育六千万只雄蚊,而这些雄蚊子唯一的任务就是去交配,把一段会杀死自己后代的基因传递出去。同样,虽然实验处于诸多争议中,但当数百万人的生命受病毒威胁时,到底如何选择并不容易。

风投们如今也开始投资一些跟食品相关的新创公司,汉普顿溪并不是一家生物技术公司,因为它只是简单寻找一种用素食替代肉类的方法,并尽可能提供同样的营养价值和美味。但它的成功给了很多生物技术公司灵感,为什么不在实验室里将这一个理念“发扬光大”呢?

呼之欲出的“生命设计师”

然而,仅一年以后,一种更好、更易操作、更便宜和速度更快的技术出现了:加州大学伯克利分校珍妮弗·杜德纳的实验室和卡彭蒂耶在瑞典的实验室发明了CRISPR技术[clustered regulatory interspaced short palindromic repeat,即成簇的、规律间隔的短回文重复序列,是基因组中一个含有多个短重复序列的位点,这种位点在细菌和古生菌(archaea)胞内起到了一种获得性免疫(acquired immunity)的作用,CRISPR系统主要依赖crRNA和tracrRNA来对外源DNA进行序列特异性降解]。随即,利用CRISPR的初创公司遍地开花,都声称可以提供“基因组编辑平台”。第一个是蕾切尔·豪尔威茨和马丁·季聂克(Rachel Haurwitz&Martin Jinek)创立的Caribou Biosciences,一个从珍妮弗·杜德纳的实验室分离出来的公司。短短几年之内,相似的创业公司就从瑞士(如CRISPR Therapeutics,成立于2013年)蔓延到波士顿(如Editas Medicine,2013年从博德研究所分离出来)。仅2015年,科学期刊上关于CRISPR的论文就多达1 300多篇。

如果医生们有办法“深入”大脑,将特定的一些基因送到大脑细胞的细胞核中从而将它们重新编程,这将是很大的进步。比如,医生们可以将一些能够对特定疾病产生抗体的基因送到大脑内部。2015年,加州理工学院本·德尔曼(Ben Deverman)的研究团队用一个名为AAV9的无害的病毒,创造出了数以百万级的它的遗传变异体。所用的方法是凯利·穆利斯(Kary Mullis)1983年发明至今还广泛应用于实验室的“聚合酶链式反应”,并创造了一种新的技术来测试这些百万级的病毒变种。这实际上是在以闪电一样的速度进行自然选择:他们将迅速选择出到底哪种变体能将基因送入人类的大脑。想象一下如果我们能够对所有的手术都应用这种基因疗法操作会带来多大的改变。

与此同时,加州大学戴维斯分校的科学家爱德华多·布拉沃德(Eduardo Blumwald)正在位于加州的中央山区做实验,中央山区是加州农业的主产区,是世界上最多产的农业地区之一,近几年经历了极端的高温和干旱,布拉沃德希望能再造一些水稻等农作物的基因,使它们能够承受这种极端天气,并能在高盐度的土壤中生长。

TALEN和CRISPR被发明之后,目前生物科技更妙的地方是:通过运用强大的基因编辑工具,我们可以按照自己的意愿直接对一种植物的基因进行改造,并不需要增加来自其他生物的基因。也就是说,这些工具提供了一种简单而精确的方式来编辑(修改)植物基因,从而达到让它们具备抗旱或抗病的能力等。理论上讲,这种方式应该能够大大降低“转基因”的风险。

再比如,2013年由杰德·迪恩(Jed Dean)和扎克·塞伯尔(Zach Serber)成立于加州埃默里维尔的Zymergen主要开发用于工业发酵的基因工程细菌,他们已经发现了一种将DNA植入到细菌中的方法,由此生成能创造新材料的微生物。

某种程度上,人类若想对抗艾滋病,可以采用跟小麦抗白粉病一样的逻辑。人类细胞里含有“一些东西”,使得人类能够感染艾滋病病毒,如果用基因编辑工具删除这些东西,你就能得到一个抗艾滋病的免疫系统。

当然,传统的方式改造植物和动物跟如今在实验室里的方法有很多不同之处,但人们更需要认识到两者的相似性和共同点。因为,当很多人声称自己不想吃一些“不是来自大自然”的食物时,他们真的是在自欺欺人:他们吃的大部分食物都早已是非“自然”的,这些食物都是农民们经过很多个世代的“基因改造”实验得来的。

设想一下如果同样的趋势发生在水稻身上的后果是什么,世界上40%的人口的主食是水稻,如果水稻被气候变化“打败”了,一些贫困的国家不可避免地会再次出现饥荒。

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