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人类2.0:在硅谷探索科技未来 作者:皮埃罗∙斯加鲁菲 美国)

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我们能用“基因密码”做什么

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2015年,位于马里兰州的Veritas Genetics,一家2014年由乔治·丘奇创立的公司(该公司在中国杭州也设有研发中心)推出了一项包括个人基因组测序+结果分析报告的“套餐”,价格只需1 000美元。

虽然Minion第一版只能在短的基因组上运作良好,还不足以分析像人类基因组那样又长又复杂的基因组。但在不久的将来,像Minion这样的便携式设备会投入市场量产。一位生物学家可以把它装在背包里,带着它到丛林里对一些罕见的动物进行基因测序;警察可以用它快速识别陌生的有机体,用以判断是否是生化武器;NASA还可以让机器人带上它到火星去,寻找其他生命的痕迹。

再生医学的前景

值得一提的还有一种名为NRF-2的化学物质,它在2010年名声大振,主要原因是得克萨斯大学的罗谢尔·巴芬斯滕研究表明,它在人类衰老过程中能保护身体不受疾病侵袭,是长寿的又一个关键角色。

好消息是DNA检测越来越便宜,普通人已能便捷地完成个人基因组测序。坏消息是它现在确实还并不怎么有用:DNA检测结果目前整体来说并不是“可实用的”(actionable)。比如,它还不能告诉你,根据你的基因信息,你要怎么做才能降低疾病的风险。事实上,目前个人基因组测序的价格往往都是不包含结果分析报告的,23andMe价格最低的个人基因组测序服务自然也不包含数据的“解释”。如今,尽管23andMe的竞争对手已经遍布全球,但这些初创企业里只有极少数可以提供全面的数据分析报告,即那种医疗专家可以帮你做真正有用的疾病预测的报告,而我们现在需要的却是能为“预测”医学服务的个人基因组学。

目前也有几个创业者正在专注于创造“改进版”T细胞,值得一提的如赛莱克蒂斯(Cellectis),1999年在法国创建的公司,它发明了一种名为TALENs的基因编辑方法,即通过活细胞中的DNA剪切和修复进行癌症治疗。辉瑞制药在旧金山的实验室以及AbVitro公司(2015年被Juno Therapeutics收购)都在使用这种方法。Verily(谷歌旗下的生命科学部门)也在就“编程细胞来增强身体免疫系统”这一话题频繁召开各种研讨会。

人类战胜癌症的故事其实很有教育意义。美国总统理查德·尼克松(Richard Nixon)1971年发布了著名的“抗癌之战”演说,这场直接由美国国会发起的“战争”提出的愿景是,5年之内汇集多方力量找到治疗癌症的方法。自然,结果是并没有找到传说中的治愈良方。以国家癌症研究所为中心的各种癌症研究机构的预算却急剧增加。1984年,美国国家癌症研究所的主任文森特·德维塔(Vincent T. DeVita)承诺,截至2000年,因癌症致死的人数将减少50%,实际结果是,癌症致死率到2000年为止只减少了17%。2003年,美国国家癌症研究所的新主任安德鲁·冯·埃申巴赫(Andrew Von Eschenbach)又承诺说,到2015年,癌症一定能够被攻克。然而,2015年,仅美国就新增了150万的癌症患者,并有59万人死于癌症,根本找不到已被治愈的迹象。事实上,从尼克松1971年的演讲之后,美国患癌症的概率就一直在增加,从10万人中少于500人患癌一直增加到多于500人。

基因组学的目标当然是延年益寿。一方面想要预测和防止疾病,另一方面想要找出到底是哪些基因让一些人格外长寿。

究竟该如何解决解决搭建“DNA大数据”的问题?众包已是行之有效的一种解决方案。个人基因组计划(The Personal Genome Project)就是众包和生物技术结合的一个有趣的尝试。最初由乔治·丘奇于2005年在哈佛大学发起,目标是招收到大量愿意上传自己的完整基因组和医疗记录的志愿者,并将数据提供给全世界的研究人员,让他们来研究基因和疾病、环境等之间的关系。至2015年,该项目已成功招收了16 000余名志愿者。

2012年,英国通过一个名为Genomics England的公司推出了10万基因组计划(100 000 Genomes Project):患有罕见疾病的人们可以通过一个名为PanelApp的应用程序上传自己的基因信息,从而帮助科学家们研究罕见疾病的原因。

不过,人们关心的还是个人基因组测序目前到底能提供哪些价值?

这些数据库到底有哪些好处?拿2016年的一个例子来说,从2006年到2010年,英国的科学家们已经通过英国生物样本库项目(the project UK Biobank)收集了50万成人志愿者的血液、尿液和唾液样本,该项目由曼彻斯特大学主办,牛津大学的罗里·科林斯(Rory Collins)主导完成。该项目中的科学家们用数据持续监控这些志愿者们的健康状况。2016年,爱丁堡大学在数据库基础上鉴定认为,两种遗传变异可以缩短一个人3年的寿命,而1 000个人里就有3个人受此影响。

生物科技领域的创业公司五花八门,各种各样的都有。不过,自人类基因组计划后,个人基因图谱(即通过测定基因序列的方法将个人的基因详尽测定出来,从而获得独立的遗传基因信息)确实吸引了很多资金和人才,2007年5月30日,美国人詹姆斯·沃森成为世界上第一个拥有个人“生命之书”的人。

亿明达曾预测,至2020年,个人基因组测序的市场会达到200亿美元。不过,这个预测是在个人基因组预测的费用大幅下滑之前做出来的。2003年,个人全基因组测序的装备价值30亿美元,且只有一个可选项:人类基因组计划。2009年,亿明达的成套测试装备已将个人基因组测序的费用降低到了4.8万美元,至2009年底,大约100个人已进行过个人基因组测序。近几年来,基因测序仪的价格更是不断下降,以至于越来越多的人想要知道自己的“基因密码”。

对长寿动物的研究中,还有一种动物非常有趣,它就是灯塔水母。它是唯一已知的能够逆转生命周期进而“返老还童”的动物,这种躲过“生死簿”的能力比水螅的永生能力更复杂,但如果能发掘出其中的奥秘,相信不少老人都愿意尝试。

不过,总的来说,目前的生物打印研究仍然主要在大学里进行,尤其是维克森林大学以及哥伦比亚大学。2015年,美国哥伦比亚大学的杰瑞米·毛(Jeremy Mao)展示了一台能够生物打印人体半月板的机器,2016年,维克森林大学的科学家推出了一台专门为烧伤的皮肤打印新的皮肤细胞的生物打印机。这很容易让人想到“器官芯片”,含有人体活体细胞的生物芯片。但这些都是用于模拟实验,这些器官芯片复制出来的东西不能用于人体,它们就是为实验室而生的。2010年,哈佛大学Wyss研究所唐纳·因格贝尔(Donald Ingber)教授开发了一种芯片(USB拇指驱动器大小)来模拟肺部,被认为是第一个“芯片上的器官”(肺芯片),之后引发了世界各地的科学家来研究和模仿。大量动物曾因为人类的科研而死于实验室,“芯片上的器官”有可能提供另外一种选择,用生物芯片来模拟所需器官。另外,剑桥大学的玛德琳·兰开斯特(Madeline Lancaster)正在尝试用人类多功能细胞来培植三维的人体组织,她利用培养出来的组织来模拟人类的大脑是如何运作的。

你肯定会问,既然暂时并没有什么实际用处,为什么还有那么多人去做?我在硅谷观察到的现象是,大多数从23andMe或Ancestry尝鲜基因测序的人都是为了好玩,更多的是把它当成一种高科技“娱乐”,而不是严肃的“医疗保健”。

还是在2003年,弗里茨·米勒(Fritz Muller)的团队在瑞士弗里堡大学发现,通过抑制一种叫作雷帕霉素靶蛋白(Target Of Rapamycin,TOR)的酶,可以增加蠕虫的寿命。得克萨斯大学的夏普(Zelton Dave Sharp)证明老鼠也是如此:抑制它们体内的TOR,它们就可以活得更久。于是,生物学家们就开始寻找“TOR抑制剂”。有一种很明显的“TOR抑制剂”就是雷帕霉素(rapamycin,在世界各地的药店叫雷帕鸣,即Rapamune),它能让老鼠“长寿”的这项结果被2009年密歇根大学的理查德·米勒(Richard Miller)主导的一项研究再次证实。

毫无疑问,“稀有基因”价值连城,它们会来自那些做了个人基因组测试的人,但如果某种“稀有基因”随后带来了巨大的科学乃至商业价值,最初将其送进数据库的“主人”却不会得到一分半毫的利益。

2016年,女科学家伊丽莎白·帕里什(Elizabeth Parrish)在自己身上进行了基因治疗(她在西雅图有自己的创业公司Bioviva),用以提升和改善自己的“端粒量”(telomere score)(端粒是一种DNA,是人体变老时首先会受损的DNA,测试其质量最简单的方式是分析血液中的白细胞),这是一种在年轻人体内含量普遍比较高的物质,而在老年人体内含量普遍比较低,也就是说,是一种能让你保持年轻的物质。这位女科学家通过基因治疗将这种物质在20年里下降的数量重新“找回来”了。理论上讲,她在试图让自己“返老还童”。

2012年,德国基尔大学的托马斯·博世(Thomas Bosch)发现,水螅具备这种特殊能力主要是由于叉头转录因子FoxO,这种基因人类乃至所有的动物都具备,但只有在少数的个体中才非常活跃。其实,科学家们怀疑FoxO基因是长寿的关键已经很长一段时间了,因为早在2008年,夏威夷大学大卫·库伯(David Curb)的研究小组[主要是布拉德利·威尔考斯(Bradley Willcox)]的实验就表明,这种基因似乎在百岁老人体内尤其活跃(高个子人的坏消息:2014年,同一个研究小组研究表明,FoxO3基因与身高呈负相关。越是高的人,寿命与矮个子的人相比就越短。但对喜欢喝茶的人来说是好消息:该研究小组研究发现,大量饮茶有助于激活FoxO3基因,变得更长寿。但也无须惊慌,目前这些研究都还非常初级)。

对我来说,研究长寿的科学真正开始于1993年。1993年,辛西娅·凯尼恩发现,在一种线虫的身上有一种叫作Daf-2的基因,让这种基因部分失效后,该线虫的寿命能延长一倍(这种线虫通常寿命只有2周,改变基因后可以活一个月)。凯尼恩进而研究发现,Daf-2基因在人体内也存在,而且会因为人体摄入大量糖而变得更活跃(而不是部分失效),凯尼恩的进一步实验表明,糖会缩短线虫的寿命(凯尼恩的著名警告是“糖等于新的烟草”)。

能够对人类基因组进行测序之后,精准医疗这一概念逐渐兴起。所谓精准医疗是说,要从个人基因层面掌握精确的病因,进而为患者提供量身定做的治疗方案。精准医疗要从2011年说起,这一年,美国国家研究委员会发表了一份题为《走向精准医学——构建生物医学研究的知识网络和一种新的疾病分类法》的报告(英文标题为“Toward Precision Medicine - Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease”)。

然而,一种抗体只能针对一种特定的疾病(或疾病的原因),问题是我们现在都还不清楚引发大部分癌症的原因是什么。也就是说,大部分癌症患者是不能通过免疫疗法得到帮助的。癌症免疫疗法的另外一个问题是成本太高,仅派姆单抗每年的花费就约是15万美元。而且,坦白地说,卡特在接受昂贵的免疫治疗之外,还接受了手术和化疗。因此,我们甚至都还不能肯定是否就是派姆单抗治愈了他的癌症。总之,吉米·卡特的情况只是一个幸运的实验。

这四家公司目前已有了数百万人的基因标签。23andMe给他们的第一个客户贴上基因标签是在2007年11月,至2015年6月它完成了为第100万个客户贴基因标签的工作。能在短短8年内做到百万级数量,主要是因为基因测序的成本在大幅下降。人类基因组计划(人类基因组的首次分析)用时超过十年,耗费了约30亿美元。如今,23andMe的个人基因组测序服务只需约200美元。

我认为,隐私问题其实并不算个人基因组测序的重大风险,就好像你的医生掌握着很多关于你的健康的数据,但这些数据长久以来并没有引发隐私风波一样。

这么多年得来的教训很清晰:基本上,大的官僚机构都解决不了问题,他们不过是打着解决大问题的旗号为自己争取资金,顺便支付自己员工的薪水。而大公司和大医院则因为癌症的存在而赚了不少钱。所以,你也许会认为我“愤世嫉俗”,但我很怀疑这些大机构消除癌症的动机到底有多强烈,至少没有为癌症患者开发新药的成本高。

癌症免疫疗法的第一个成功案例来自加州大学伯克利分校詹姆斯·埃里森(James Allison)的研究,他研究出了用来治疗皮肤癌的易普利姆玛[Ipilimumab,一种单克隆抗体,能有效阻滞一种叫作细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4)的分子,CTLA-4会影响人体的免疫系统,削弱其杀死癌细胞的能力]。Ipilimumab在2011年正式推出,用于激活人体免疫系统中识别和摧毁癌细胞的这一部分。

2012年,当安进公司购买了16万冰岛居民的基因组时,媒体们普遍给予了大量报道。但这个数据相比23andMe和Ancestry从客户那里“收费”征集来的数据量根本不值一提。两家公司的基因组数据库人数已经超过了一百万人。当谷歌建立Calico这个长寿实验室时,业内的第一反应自然就是谷歌在收集“大数据”上的能力。

如今,提供个人基因组测序服务的有四家大的公司,分别是23andMe(最出名的基因组创业公司,也是首个将个人基因组测序商业化并提供给普通客户的公司),Generations Network的Ancestry DNA(2007年10月发布),国家地理(National Geographic)的基因地理工程(Genographic Project,2005年推出)以及Family Tree DNA(家谱DNA,2007年从德国公司DNA-Fingerprint中收购的技术)。

科学家们对人类的“基因密码”始终充满了好奇和热情,在个人基因组测序变得越来越便捷的今天,我们到底能用这些基因数据做什么——精准预测和治疗疾病?杀死癌症?长生不老乃至返老还童?这些都是人类内心最深处的渴望,这些尝试也都已经开始。

不过,干细胞研究领域也有不少丑闻,其中两个堪称20世纪最大的学术丑闻。2004年,韩国科学家黄禹锡发表了关于全球首例克隆人类胚胎干细胞的论文。2005年5月,黄禹锡又发表论文称,他领导的科研小组利用多名患者的体细胞克隆培育出11个干细胞。而随后的调查发现,这两项成果均涉及造假。2014年,一位年轻的日本科学家小保方晴子(Haruko Obokata)在《自然》杂志发表了两篇突破性的论文,提出利用酸浴(把细胞浸泡在酸性溶液中)和挤压等方法可以更为简便地培养出多能细胞,即STAP细胞,这种细胞具有类似干细胞的功能。而她所在的日本理化学研究所(RIKEN)随后调查发现,论文也同样涉及造假。因此,对于干细胞初创公司的公告,我们还是要谨慎。

2007年,日本京都大学的山中伸弥(Shinya Yamanaka)将成人细胞转化为多功能干细胞,这一开创性成果的论文题目是《诱导多功能干细胞》(Induction of Pluripotent Stem Cells),而这直接演变成了通过将细胞基因重新编程转化为多能干细胞技术的专用术语,人们将这类细胞称为“诱导性多功能干细胞”,而这类细胞跟胚胎干细胞非常相似。也就是说,我们并不需要从人体获得胚胎干细胞,可以直接在实验室中将它们创造出来。

鉴于端粒下降只是人类老化过程中的一个因素,伊丽莎白·帕里什同样在自己身上“倒回逆返”了其他导致老化的因素。虽然目前只有时间会告诉我们她的“年轻的血液”是否真的能帮助她活得更久,但毫无疑问,基因治疗正在变得更加真实,不再是遥不可及的传说。

目前这些研究都很有意思,也许不久后它们就能促使延长人类寿命或保持生命健康的新药问世。但我们不应该忘记,衰老并不是一种疾病,每个人都会衰老,它是一种生命的常态。衰老并不是糖尿病或疟疾,当我们寻找一种治疗疟疾的药物时,我们正在寻找一种药物把疟疾受害者变成正常人。当我们寻找一种药物使我们不朽时,我们正在寻找一种药物将人变成别的东西,不可称为“人”了。

人类基因组计划非常成功,也描绘出了人体“软件”如何工作的“蓝图”。但我们每个人都是不同的,每个人之间都存在遗传变异,即便微小的遗传变异也能让一些人过上健康长寿的生活,而让另外一些人死于癌症。我们需要足够多的“大数据”来研究这些遗传变异。

此外,我们还需要一个更全面的样本基因库,现在大多数做基因测序的都是欧洲血统,意味着目前已有的数百万可用基因组数据只适合白人。

为什么看起来如此“高科技”的强大医疗技术暂时只能“被娱乐”?因为科学家们目前对我们的基因跟疾病之间的相关性还了解得太少。你肯定会追问怎样才能了解更多?答案是,这是一个典型的“先有鸡,还是先有蛋”的问题。

为什么基因组测试的成本能下降这么多?这个故事略为复杂。但可以肯定的是,首先是因为测序仪器的成本在显著下降。基因测序仪器市场由三家公司主导:基于圣地亚哥的亿明达公司(2007年收购了Solexa的测序技术),位于硅谷的应用生物系统(Applied Biosystems)公司[被赛默飞世尔(Thermo Fisher Scientific)公司2014年收购]和454 Corporation(1999年由乔纳森·罗斯伯格在康涅狄格州创立,2007年被罗氏公司收购)。亿明达公司占有大约70%的市场。

2016年,拉斯维加斯的Sure Genomics公司(2014年由一群没有生物学背景的人创立的公司)声称,他们能让用户仅通过在家里用唾液采样就可以做个人基因组测序,而且还能获得比23andMe公司的DNA检测更全面的结果。Sure Genomics提供的价格是2 500美元一次,比23andMe高很多。

2013年,谷歌成立了Calico(在硅谷的绰号是“谷歌长寿实验室”),并聘请了亚瑟·莱文森(Arthur Levinson)来管理。亚瑟·莱文森曾是基因泰克的首席科学家,1995~2009年,基因泰克被罗氏收购期间还一直担任CEO。莱文森从基因泰克聘请了其他人,值得一提的有戴维·博特斯坦(David Botstein),曾任基因泰克的副总裁,同时也是一位普林斯顿大学的遗传学家,加州大学旧金山分校的生物学家辛西娅·凯尼恩(Cynthia Kenyon)以及得克萨斯大学研究长寿动物的专家雪莱·巴芬斯滕(Shelley Buffenstein)。Calico还通过收购进入了Ancestry的基因大数据库。

困扰你的可能是,这些DNA测试公司会利用你的基因来赚钱。当用户们觉得花上几百到一千美元做个基因组测试既好玩又酷的时候,他们实际上都在为DNA测试公司的基因数据库贡献资源。客户的基因数据对23andMe或Ancestry这些公司来说都是宝贝,它们精心收集这些数据,就是为了当样本数据足够多时,能够分析出来到底哪一种或哪几种基因有非同寻常的价值,进而开发出更极具潜力的“基因应用”。比如,很多人都会对长寿这个“基因应用”感兴趣,而寻找足够可靠的长寿基因就需要成千上万的样本,如果数据库里超过100岁的人都具有某种特别基因,这种基因自然值得特别研究。

不过,如今已经有很多创业公司推出了各种基因组“应用”(APPS)。比如,Helix是位于旧金山的亿明达的分公司,想要创建第一个关于基因信息的“应用商店”,它的想法是,让一个基因APP的用户能够选择将结果分享给其他基因APP,以这种“众包”的方式促进创业公司对个人基因组信息的解读和应用。当你从亚马逊买一本书,亚马逊会根据你的喜好给你推荐其他书。Helix也类似如此,它可以根据你的情况向你推荐其他基因组应用,帮助你了解更多关于自己DNA的信息。

可以预见,当我们有便携式基因测序仪后,基因测序的下一次革命就会到来。这一天已经非常近了。2012年,牛津纳米孔(Oxford Nanopore)公司[2005年由牛津大学化学生物学教授黑根·贝利(Hagan Bayley)成立]开始测试一个名为Minion的便携式基因测序仪。该仪器很快就被医生们用于“读取”埃博拉病毒的基因组,这种病毒在几内亚肆虐时一度导致2万人死亡。Minion的用法很简单,只需要将它插入笔记本电脑的USB端口,它就能实时呈现读取出来的碱基结果,它甚至比芯片上的实验室(lab-on-a-chip)还要好,它是一个USB上的实验室(lab-on-a-USB-drive),你想带它到哪里都行。

总体来说,这些年来癌症死亡率略有下降只是因为医学找到了让人们活得更长一点的方法。然而,有时候,带着癌症病毒活得再久一点对人们来说并不是很好的解决方案。我甚至认为这根本就是一大失败。

一方面,我们也许会觉得有失公平;另一方面,基因组信息在拯救生命上非常有价值,这些贡献个人基因组数据的人们都有可能拯救他人生命。比如,稀有基因很有趣,但更重要的是研究“稀有疾病”,人类对“稀有疾病”的研究还远远不够,因为患有这些“稀有疾病”的人数太少,而且基本上没有一个基因组数据库可供分析研究,如果这些病人自愿贡献自己的基因组信息,科学家们就能有一个可供研究的数据样本了。

也有科学家认为,他们可以直接“打印”出来身体组织和器官。将3D打印技术与活体组织结合起来的想法确实很有吸引力,第一个尝试将其商业化的公司是Organovo,这家公司由密苏里大学的加博尔等创立于2007年。现在,致力于3D生物打印的初创公司已经在亚洲出现,比如日本的Cyfuse,以及中国杭州的捷诺飞生物科技有限公司(Regenovo)。

导致这种结果的主要原因还是老问题:“基因大数据”的缺失。2011年美国国家研究委员发布的那份报告鼓励了两种新的数据库。一种是“信息共享”,即将大量病人的数据开放给所有的科学家;另一种是“知识网络”,也就是更强调疾病和基因之间内部关系的数据库。目前能帮助科学家分析两者关系的一个重要工具是全基因组关联分析(Genome-Wide Association Study,GWAS),它的重要性不言而喻,当我们能够准确地预测某种遗传变异会带来的特定疾病的概率时,精准医学就可以走向“治未病,而不治已病”,还能从基因层面预测疾病。如今,我们在医疗上花的大部分钱都是在人生病以后才花掉的,政府和社会提供的医疗保险和补贴等也都是“病后帮助”。如果能扭转这种情况,将大部分钱都花在“病前”的预防上,人们的健康状况必会大大改善。

美国前总统吉米·卡特(Jimmy Carter)是癌症免疫疗法的受益者之一:通过这种治疗之后,他大脑里的黑素瘤真的消失了。治好他的“神奇”药其实是全新的药物(2014年才通过审批):一种叫派姆单抗(pembrolizumab)的免疫肿瘤药物,同时跟易普利姆玛结合使用。

众包+生物技术

威廉·哈兹尔廷(William Haseltine)1992年创造了“再生医学”这个词,虽然直到1998年,威斯康星大学的詹姆斯·汤姆森(James Thomson)才分离出人体胚胎干细胞。这意味着科学家们将有可能在实验室里“生产”出来所有的身体部件。此时,全世界对于再生医学的潜能已经有了足够的商业兴趣,世界各地相继有一些公司成立。回想起来,最有影响力的一些公司是:Cellectis(法国,1999年),Mesoblast(澳大利亚,2004年),Capricor Therapeutics(美国,2005年)和Pharmicell(德国,2006年)。

目前在癌症等人类重大疾病的攻克上,政府、大公司和科研机构都扮演着不同的角色。就西方国家目前的情况来说,政府自然贡献了很多“官僚机构”,大型制药公司自然贡献了很多钱。但两者都在癌症面前无能为力。

然而,当我们现在知道已经有上千上万的人做了个人基因组测序后,相比之下,1 000个人的数量就是“沧海一粟”了。2014年,千人基因组计划的一位科学家,出生于以色列的计算生物学家雅尼夫·埃尔利赫(Yaniv Erlich)从麻省理工学院来到了纽约基因组中心(哥伦比亚大学的一个分支机构)。正是在纽约基因组中心,2015年,雅尼夫·埃尔利赫和乔·皮克雷尔(Yaniv Erlich&Joe Pickrell)一起推出了一个收集人们的基因组并研究遗传变异的非营利性项目DNA.land(http://dna.land),这一次的项目是真正的“众包”性质:请求来自全世界的志愿者们上传自己的DNA以便促进科学研究(2015年,埃尔利赫在《基因研究》杂志上发表了题为“A Vision for Ubiquitous Sequencing”的论文)。

目前已经出现了对“稀有基因”的“淘金热”,因为有些基因突变会给一些人意想不到的“超能力”。比如,美国媒体就曾报道,有的小孩天生不怕疼,对身体的痛苦毫无感觉。也许有的人也想要这种“超能力”,但这实际上是一种病,感知疼痛也是一种觉察身体危险的能力,失去这种能力有时候是致命的。然而,换言之,如果我们能研究出到底是哪种强大的基因或化学物质导致了这种“疼痛无感症”,我们或许就能制造出一种全新的止痛药。

此外,研究长寿乃至永生的科学家们也一直试图从本身就不会衰老的奇特动物身上发掘秘密,汲取灵感。科学家们的注意力首先指向了一种极小的珊瑚虫——水螅。因为这是目前所知的唯一一种不会变老,因而也不会死于衰老的动物。如果没有捕食动物杀死它们,它们就能永生。科学家们进而发现,能让水螅“永生”的秘密是,它们的干细胞能一直不断的增殖。

2015年,美国政府推出了“精准医疗计划”(Precision Medicine Initiative),美国政府初步的目标是将一百人的基因组分类,真正的目标则是“药物基因组学”(Pharmacogenomics)。由于人类基因组的多样性,不同个体对药物治疗的反应不同,从而产生的疗效不同,药物基因组学就是试图为特定的病人在特定的时间提供特定剂量的药物。其背后的理念是,某些基因会让一些人先天就会患上某种疾病,只有从基因层面精确了解病因,医疗才能精准,唯一能验证这种理论是否正确的方法就是找到患有同一种疾病的人们的共同基因。

2004年,加州推出了再生医学研究所来推进这一领域的研究,又一个十年很快过去了,这期间围绕干细胞的伦理问题一直争议不休。

精准医疗的梦想

对癌症研究的未来,我相信,一些独立研究人员将做出重要贡献。比如,加州大学伯克利分校的Rosetta@home[一个基于伯克利开放式网络计算平台(BOINC)的分布式计算项目,该项目由华盛顿大学贝克实验室开发和维护,用于蛋白质结构预测、蛋白质—蛋白质对接和蛋白质设计的研究。截至2009年2月8日,全球共有8.6万台计算机是这一项目的活跃志愿者和研究成员]、IBM主导的“世界公共网络计算平台”(the World Community Grid,一项基于互联网的公益性分布式计算项目,始于2004年11月16日,该项目将联合分布于世界各地的志愿者们提供的计算资源,将它们用于一些能为全人类带来福音的大型科学研究项目)以及澳大利亚的“梦工坊”(DreamLab)。这些项目都是将世界各地的志愿者们提供的计算机或智能手机的计算资源汇集起来,便于让独立科研人员进行关于癌症的研究。同时,收集大量癌症患者疾病信息的“大数据”项目也在进行,比如美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)发布的CancerLinQ项目,2015年由美国癌症研究协会(the American Association for Cancer Research)发布的GENIE(Genomics,Evidence,Neoplasia,Information,Exchange)项目,该项目希望通过汇总患者的肿瘤基因组信息与临床治疗结果,建立更准确的数据库,这些项目肯定也会对独立研究的科学家大有帮助。

2008年,来自波士顿的博德研究所(Broad Institute,麻省理工学院和哈佛大学的联合实验室)的戴维·阿特舒勒(David Altshuler)以及美国国家人类基因组研究所(NHGRI)的马里兰(Maryland)共同推出了千人基因组计划(www.1000genomes.org),旨在研究人类的遗传变异,该计划完成了人类遗传变异的首份图谱,整个项目收集了1 000个来自世界各地的志愿者的基因组信息并分析了他们的遗传变异信息。其中,包括深圳华大基因研究院(BGI-Shenzhen)在内的其他几个实验室也提供了大量帮助。

抗癌之战路漫漫

基因测序的“革命”

从人类基因组被测序以来已经十年有余,但我们在精准医疗上还没有一个“成功故事”。2012年,美国食品与药品管理局批准了福泰制药(Vertex)的一种新药伊伐卡托(Ivacaftor),它是一种用于治疗罕见型囊性纤维化(由基因突变引起)的药物,但结果颇让人失望:其他价格更低的治疗方案(更传统的方式)似乎能实现相同的治疗效果。

目前医学上最大的挑战就是癌症,这也是导致死亡的残酷杀手。免疫系统是我们身体内最聪明的组织之一,它由特定的几种能够保护身体不受病毒乃至癌症攻击的细胞组成。问题是,有时候这些对抗癌症的细胞会“关闭”,一种重新“打开”这些细胞的方法是,用基因编辑技术创造“改进版”的免疫细胞。

凯尼恩的实验之后,更多专注于研究影响动植物寿命的基因和化学物质的实验相继推出。几年后(1999年),麻省理工学院的莱伦纳德·瓜伦特(Leonard Guarente)发现了一种能够增加酵母寿命的基因SIR2,哺乳动物体内存在同样的促长寿基因SIRT1,基因蛋白质“Sirtuin”由此成了“抗衰老基因”。莱伦纳德·瓜伦特和辛西娅·凯尼恩于1999年共同创建了Elixir(长生不老药)公司,专门生产抗衰老产品。

所以,以个人基因组测序的现状来说,隐私还不算是一个优先级问题,更不是阻碍用户们主动做基因组测试的主要问题。基因研究领域不可避免地充满了隐私和伦理问题,但我认为目前整个社会应该在“给用户足够的动机”上投资和努力,而不是关注所谓的隐私保护。毕竟,帮助科学家们找出“基因密码”是造福人类的大事。整个行业应该解决的优先级最高的问题是如何说服更多人来做基因组测试。

再生医学诞生于1981年,当剑桥大学的马丁·埃文斯(Martin Evans)和加州大学旧金山分校的盖尔·马丁(Gail Martin)各自分离出了老鼠的胚胎干细胞时。干细胞是我们身体所有细胞之母,而胚胎是人或动物尚未成形时在子宫时的生命形式,胚胎干细胞作为原始(未分化)细胞,具有分化为各种不同功能细胞的潜能,即具备“多功能性”。当然,一旦胚胎干细胞已经形成特定的组织细胞,它这种多功能性也就随之丧失。比如,你鼻子的干细胞就是成体干细胞,它只能生长成一个鼻子细胞,而不能长成一个肝细胞。胚胎干细胞的研究一直很有争议性,因为它意味着要破坏胚胎。超过10年以来,它一直仅在动物身上进行,但随后,科学家们还是开始了人体胚胎干细胞的研究。

1971年,尼克松的专家们相信癌症是由病毒引起的,他们花了大量资金来寻找这种病毒。如今,我们知道癌症是由致癌基因引起的,这种致癌基因可以被外部因素(如放射性物质或毒素)激活,也可以由内部因素(随机突变)引起,而人体内原来被设定为“抑制”致癌基因的基因在这两种情况下并没有发挥功效,这就会导致癌症发生。

这个领域的众包实验由此迁移到了西海岸,相比其他地方热议的“物联网”,那里的人们开始讨论“DNA联网”或“生物联网”。加州的“英雄”是加州大学圣克鲁兹分校的大卫·豪斯勒(David Haussler),他在2013年跟布罗德研究所的大卫·豪斯勒合作,共同创建了全球基因组学与健康联盟(Global Alliance for Genomics and Health),目标是建立一个科学家和志愿者们可以直接沟通的平台,共同为理解遗传变异而努力。2015年,《麻省理工学院技术评论》对此撰文称,“数以百万计的基因组全球网络将会带来医学的下一个巨大进步”。

人类再生器官的能力不像动物那样好,它在伤口自我愈合上的能力很好,但当涉及肌腱,韧带和月牙形的纤维软骨半月板时,自我修复和再生的能力就不行了。比如,世界各地每年大概有百万人半月板受伤,通常都不能被修复。

最后,当我们将基因治疗和干细胞研究混合起来看的时候,对得到身体部位和组织再生的工具就会颇为乐观。虽然研究者们用的是不同的研究方法,但这种研究在世界各地多个实验室都在进行:得克萨斯大学的刘颖(Ying Liu)、佛罗里达大学的夏广斌(Guangbin Xia)、迈阿密大学的约书亚·黑尔(Joshua Hare)以及瑞典隆德大学的马琳·帕玛(Malin Parmar)等。

2003年,瓜伦特的学生大卫·辛克莱(David Sinclair)提出,白藜芦醇(resveratrol)可以作为Sirtuin活化剂,这是一种在红酒里发现的物质。他很快在此基础上,于2004年创立了赛特里斯(Sirtris)公司来制造抗衰老药物。2008年,葛兰素史克买下了赛特里斯。然而,数年之后,尤其是在2014年,一项由约翰·霍普金斯大学的理查德·赛巴(Richard Semba)主导的研究结果发布之后,科学界达成共识的是,白藜芦醇并没有功效。

比如,如果你想知道自己是否有来自欧洲的祖先,一测便知。很多年轻人将自己进行基因组测序的过程“晒”到网上,觉得这件事本身就很酷。

“长生不老”的实验

2015年,美国政府批准了百时美施贵宝公司的免疫治疗药物纳武单抗(Oppo),虽然目前该药物仅适用于皮肤癌的扩散治疗上,昂贵且有副作用,也并不一定总能成功,但至少已是迈向实践的第一步。

科学家们首先需要海量的基因组数据,并且同时拥有“贡献”这些基因组数据的人的疾病档案,有了这些足够的“大数据”(数据样本)之后,才能进一步分析验证特定基因与特定疾病之间的关系,才能找到真正对人类健康极具价值的“基因组密码”。届时,个人基因组应用才能对现有医学进行颠覆性、革命性的改变。问题是,如果个人基因组测试暂时还不能提供真正有用的健康状况分析,靠着“测测你是否有欧洲祖先”这种娱乐性动机,到底还会有多少人愿意主动付费测试?比如,就我个人来说,我想做基因组测序的动机就非常低,觉得“不实用”“不划算”啊!但它之所以暂时“不实用”,又主要是因为像我这样的用户不愿意“贡献”数据(科学家们说,你们先做个人基因组测序贡献数据,我才能提供真正有用的预测分析。大众说,不,你先提供有用的预测分析,我才给你数据)。

基因大数据库的缺失

总的来说,癌症免疫疗法还是一个非常年轻的研究领域,但是,一些如易普利姆玛的药物确实正在帮助很多癌症患者活下去。单克隆抗体(mAbs)已经变成了很多癌症的重要治疗物,它们其实跟我们身体免疫系统产生的抗体是一样的,只不过我们现在能够在实验室里把它们制造出来。2012年,美国FDA就批准了12种用于治疗癌症的单克隆抗体(mAbs),仅2015年一年就批准了超过10种。

美国费城儿童医院针对基因RPE65突变造成的失明发明了一种基因疗法,2013年,基因治疗公司Spark Therapeutics从费城儿童医院这个项目中诞生,后续实验进行顺利,现在正在等政府的批准。

在“可操作”的个人基因组报告领域,目前有两位领袖企业,分别是来自波士顿的Knome(2007年第一个尝试将人类基因组测序商业化的创业公司,现在是犹他州Tute Genomics公司的一部分)和亿明达。但是,这两家公司对这类分析报告的收费高达1万美元。

加州大学旧金山分校的文德尔(Wendell Lim),同时也是创业公司“细胞设计实验室”(Cell Design Labs)的创始人,他专注于“T细胞”的研究,这种细胞能够识别出被病毒或癌症感染的免疫细胞(最近的论文是“Precision Tumor Recognition by T cells with Combinatorial Antigen-sensing Circuits”,发表于《细胞》杂志,2016年)。

Cellectis公司立即得到了山中伸弥的专利许可,开始了相关研究。2011年,韩国食品药品管理局准许由FCB-Pharmicell公司开发的心脏病治疗药物Hearticellgram-AMI正式投放市场,标志着世界首例干细胞治疗药物在正式诞生。目前,拥有多种独有干细胞项目的澳大利亚再生医药公司Mesoblast可能是这个领域最广为人知的玩家。

很多人会问,个人基因组图谱是一个人的“生命之书”,如今这么多人尝试个人基因组测序,会不会引发新的隐私问题?它的风险主要在哪里?

再生医学近年来也引起很多关注,它的吸引力是很明显的:这意味着未来我们能在身体上“种植”特定的组织(如替换掉在火灾中被烧伤的皮肤)和身体器官。某种程度上,人类将具备和蜥蜴一样的能力,尾巴断掉了还能再生。目前,每年都有约120万人器官损伤或完全坏死,而只有10%~20%的人能及时得到器官移植,这意味着再生医学每年能够拯救超过一百万人的性命。

关于癌症,近年来最重要的发现是,肿瘤不断在经历基因变化,这让癌症“千变万化”,使得定位它非常困难。在努力寻找可能的解决方案上,集中式的官僚机构基本上都以失败告终,而那些零散分布在世界各地的科学家们却捷报频传。因为官僚机构往往都是由上至下的层级结构,只会创造越来越多的官僚机构,而分散在各地的科学家们却有意无意地“竞争”着在癌症研究上的进展,几乎每年他们都能有新发现,而每个发现都会带来其他科学家们的又一发现。

克雷格·文特尔在2013年成立了“人类长寿有限公司”(Human Longevity,Inc.,HLI),想要创造出世界上最重要的解码基因数据库,该公司已经发现了一些基因突变和长寿之间的相关性。加州蒙特雷的创业公司Ambrosia已经尝试将一些年轻人的血液输入到年老人的体内以延缓衰老,这种做法是基于斯坦福大学科学家托尼·韦斯—科雷(Tony Wyss-Coray)领导的团队关于长生不老的系列研究结果,托尼发现年轻老鼠的血液可以让年老的老鼠活得更久。

基因组测序当然还有很多可能的应用。只是现在能实现的更多是“娱乐”罢了。最有用的主要是疾病预测和风险控制,很多人可能想提前知道自己患上老年痴呆症的概率有多大。再比如,来自波士顿的创业公司Good Start Genetics就可以告诉父母,他们未来的孩子患上严重遗传性疾病如囊性纤维化(属遗传性胰腺病)的概率有多大。

2016年,英国伦敦大学学院“健康老年研究所”教授帕特里奇(Linda Partridge)发现,摄入低剂量锂的果蝇能延长寿命,主要原因是锂似乎可以阻断一种名叫GSK-3的化学物质(这种物质也涉及衰老过程)。

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