真正的致命性疾病，必须在受害者感染后引发死亡的可能性和让受害者将疾病传染给其他人的传播成功率之间取得平衡。一般鱼和熊掌不可兼得。在宿主体内繁殖为很多微生物增加了向外扩散的机会，但也对宿主造成了伤害，因此微生物有时会使用全然不同的方式来制造人类灾难。有些微生物能让宿主长时间存活，以保证其有可能将微生物传染给多个受害者，比如人乳头状瘤病毒。也有些微生物能迅速干掉受害者并向外扩散，一天之内就传染给许多新的受害者，比如天花和霍乱病毒。
第一堂课我让学生们做了一个思维实验：设想自己有一副很厉害的眼镜，能够看到所有微生物。如果戴上这副魔力眼镜，那么展现在你眼前的将是一个新的、动感十足的世界。地板上熙熙攘攘，墙壁上喧嚣热闹。细小的微生物布满了所有物体的表面，包括你的咖啡杯、搁在你膝上的书和你自己的膝盖。而大一点的细菌本身也布满了体积稍小的微生物。
对一个微生物而言，既保证宿主活着，又能让自己繁殖后代，似乎是一项理想计划，一些微生物成功地实现了这一计划。人乳头状瘤病毒，即HPV，能感染50%性生活活跃的成年人。目前地球上约有10%的人群感染此病毒，患病人数高达惊人的6.5亿。虽然有几个HPV病毒株会引发宫颈癌，但大多数不会。宿主在感染了这些致癌的病毒株很多年后才会发病。即使目前预防致癌的HPV变异体的疫苗被广泛使用，无害HPV病毒株仍将持续大量地传播，对人类最大的影响，也不过是偶尔出现的不太雅观的疣。这些病毒传播很快但没有杀伤力，而有些微生物却是令人不寒而栗的杀手。
在宿主间进行传染是感染源（infectious agent）的一种基本需求，令人难以置信的是，间日疟原虫居然有类似按日程行动这样的惊人之举。像间日疟原虫这样的寄生虫比单纯性疱疹病毒大好多倍，它们是像病毒和细菌一样的感染源，但属于真核生物类，因此与动物的亲缘关系最近。
列文虎克的发现所意味的模式转变，其重要性怎么形容都不为过。人们意识到行星和恒星的存在已经有几千年了。然而直到几百年前显微镜发明之后，我们才知道有看不见的生命存在着，而且无处不在。对新的生命形式的发现，一直持续到今天。最新发现的生命形式，是非比寻常的朊病毒，其发现者在1997年被授予诺贝尔奖。
从病毒的角度来看，更中心的问题是疾病对传播的影响。正如我们在引言中所知道的那样，每个感染源平均必须感染至少一个新的受害者来补偿每个消失的旧的受害者。这些旧的受害者或者死亡，或者身体恢复健康并彻底将微生物从体内清除。这是基本再生数原则，即R0。如果R0<1，微生物的扩散态势将会逐渐消退。因为微生物一般不能从一个宿主走向或者飞向另一个宿主，它们经常有预谋地变换宿主，帮助自身扩散。从病毒的角度来看，人类的某种临床症状可以成为它们传播的一个重要途径。微生物经常让我们咳嗽或者打喷嚏，借此经由我们的呼吸向外传播；让我们腹泻，借此通过地方水源传播开来；让我们皮肤上生疮，经由人与人的皮肤接触而传播。以上例子清楚地告诉我们，为什么一个微生物会引发这些不良症状。
炭疽杆菌是一种感染牛羊类食草动物的细菌性病原体。它偶尔会感染人类，引发发病快且致死率高的炭疽感染。动物在吃草时摄入炭疽杆菌芽孢后，炭疽杆菌被激活，在动物体内迅速传播，动物往往即刻毙命。但是宿主的死亡并不意味着炭疽杆菌的寿终正寝，它利用已死宿主的能量资源进行大规模复制，又变回芽孢的形式。放牧食草宿主的草原上一旦有风吹来，芽孢就会四处传播，等待着新宿主的到来。就炭疽而言，病菌制造了生命力超强的芽孢，避免了自身随着宿主死亡的悲惨结局。
我们以单纯疱疹病毒所致的普通单纯性疱疹为例，来阐释病毒为适应人体这一复杂的栖息地所面临的一些挑战。这些病毒在人体神经细胞中找到了庇护所。因为神经细胞在人体内享有特权和保护地位，免疫系统对其关注程度低于皮肤、口腔或消化道细胞。但待在神经细胞里一直不向外扩散的疱疹病毒只有死路一条，因此疱疹病毒有时通过神经节扩散到人脸上，引发病毒性的单纯性疱疹。此举为病毒的人际传播提供了一条路径。
病毒通过一种生物的“锁匙”系统（lock-and-key system）感染宿主细胞，不管宿主是细菌还是人类。每个病毒的蛋白质外壳包含一些分子“钥匙”，与一个目标宿主细胞壁上的一把分子“锁”（实际上叫“受体”）相匹配。一旦“病毒钥匙”找到了与之相配的那把“分子锁”，进入细胞的大门将会就此打开。然后病毒会抢夺宿主细胞的生长原料和能量，用于自身的生长和繁殖。
从微生物的角度来看，其对宿主的影响只能通过存活和繁殖能力来衡量。改变我们的肉体仅仅是个开端，一些微生物还会影响我们的行为，令我们在不自觉的情况下为它谋利。最明显的例子来自一种猫科动物寄生虫——弓形虫。虽然弓形虫能够传染人类、啮齿类动物等各种各样的哺乳动物，但除非落脚到一只猫身上，否则其无法完成自身生命周期。
为了完成自己的生命周期，病毒不得不去感染细胞生物。但病毒并不一定总扮演起着破坏作用的有害性角色。和地球生态系统任何一个主要组成部分一样，病毒在维持全球生态平衡方面扮演着关键的角色。例如在海洋生态系统里，病毒每天要杀死20%～40%的细菌。这对以氨基酸、碳和氮形式出现的有机化合物的释放，起了关键性作用。虽然该领域的研究甚少，但人们大体上认为，病毒在任何生态系统里都扮演着“反垄断能手”的角色——有助于确保没有一种细菌物种能够称王称霸，因而促进了物种多样化。
一个极小的微生物有改变宿主肉体和行为的潜力，体现了一个运筹上的巨大成就。科学家对不同物种进行的基因组测序，令我们了解到让这些生物体发挥机能的基因蓝图的相对规模，使我们感受到微生物的成就有多么巨大。很多细胞生物的基因组规模数值能以数十亿来计算。比如人类大约有30亿组碱基对（也就是基因信息片段），玉米大约有20亿组碱基对。某些像人类免疫缺陷和埃博拉病毒这样使用RNA而不是DNA作为基因信息的病毒，平均只有1万组碱基对就能存活，生物的极简程度令人惊叹：它们如何用如此少的基因信息进行复制，甚至做出改变宿主行为这类相当复杂的事情？这真是令人困惑。
这种情况并不仅限于会制造芽孢的细菌。引发痢疾的霍乱菌和引发严重病毒性疾病的天花病毒，都会让宿主在几天或几周内送命。但在宿主送命之前，致命的临床症状会将数万亿微生物传播给潜在的新宿主。对人类而言不幸的死亡，却是微生物到达下一个宿主的唯一机会。
如果这种寄生虫没能落脚在猫科动物身上，它会选择一种可怕却有效的回家路径。有研究曾详细记录下，它如何传播到毫无警觉的啮齿类动物的神经系统中，并入侵它们的大脑。一直对猫避之不及的老鼠，在感染弓形虫后有时会认为猫颇有吸引力。这种致命的吸引力会让老鼠必死无疑，也会使一个弓形虫包囊有可能在新感染的宿主内完成生命周期。那宿主，不消说，就是饱餐一顿的猫了。
哪怕每个细胞生物物种身上只寄居一个特定的病毒，病毒也当仁不让地成为世界上已知生命形式中最为多样的。包括人类在内的很多细胞生物身上，寄居着各种各样不同的病毒。在海洋里、陆地上、地底深处，病毒随处可见。
我在斯坦福大学讲授一门叫作“病毒的生活方式”（Viral Lifestyles）的研讨课。课程名称意在激发修课学生的好奇心，也描述了设立课程的一个目的：让学生学会从病毒的角度看世界。为了了解病毒和其他微生物（包括了解它们如何引发流行病），我们首先需要用它们的语言来了解它们。
马丁努斯·贝杰林克（Martinus Beijerinck）是一个严肃的男人，他流传至今的照片极少，其中有一张大约摄于1921年（图1-1），拍完这张照片几天后他就很不情愿地退休了。照片中，贝杰林克坐在实验室里，穿着西装，戴着眼镜，端坐在显微镜、过滤器和装着实验试剂的瓶瓶罐罐中间，一副想要被人铭记的派头。贝杰林克拥有一些怪异的观念，比如婚姻和科学不可兼得。虽然在生物学史上鲜有人记得他，但这位古怪而严肃的男士进行了一系列关键性研究，第一次揭示了地球上种类最为丰富的生命形式。
人体免疫系统持续向病毒施加压力，采取各种策略阻止病毒进入人体，或在病毒设法入侵人体后抓住它们、杀死它们。病毒一直面临选择：如果向外传播，就有被人体免疫系统捕获的风险；如果保持潜伏休眠状态，就可以自我保护，但会失去繁殖后代的机会。
流行病大事记
图1-1 马丁努斯·贝杰林克博士贝杰林克好奇地用一个精细陶瓷过滤器对病株汁液进行强化过滤后，发现病株汁液传染健康植株的能力未减。在当时，细菌一般被认定是引发传染病的“嫌疑犯”，但因为细菌体积大，无法通过过滤器，所以贝杰林克认为肯定有其他东西引起了传染性疾病，尽管当时尚无人知晓，但它应该比所有已知的生命形式的体积都要小很多。
致命性微生物对进化生物学家而言一直是挑战，因为它们为了自身存活而依附于寄居地，却又对寄居地进行破坏，这是自相矛盾的习性。此举类似鸟儿破坏自己和后代生活的森林。演变过程主要发生在个体乃至基因层面。演变并非是事先预谋好的，而且没有什么能遏制病毒以这样死路一条的方式向外传播。不管最终受害者是病毒还是宿主，这样由病毒引发的绝种事件，无疑贯穿了我们与微生物互动的整个历史中。
图1-3 列文虎克17世纪所制显微镜的复制品19世纪末，贝杰林克意识到一种比细菌更小的生命形式会导致疾病，他将这一新型生物体命名为virus（病毒）。这是一个拉丁语单词，意思是毒药。virus一词14世纪就出现了，但贝杰林克第一次将其与我们今天所说的这种微生物联系在一起。
认为地球上再也不存在未知生命形式的观点是狂妄自大的。那些未被发现的生物最有可能来自肉眼看不见的世界。
中学生物老师告诉我们，生物体要么是有性繁殖，要么是无性繁殖。但病毒和其他微生物交换基因信息的方式，使我们对早期的教科书提出了疑问。当两种不同的病毒感染了同一个宿主时，它们时常会感染同一个细胞，为基因交换提供基础条件。在这种情况下，病毒有时制造镶嵌体子代病毒，一部分基因来自其中一种病毒，而完全不同的那部分基因则来自另一种病毒。在基因重配的情况下，子代病毒所有基因都由不同种类亲代病毒互换构成。在重组过程中，一种病毒的基因物质交换给另一种病毒，两种病毒的基因混合，促使病毒以迅速而激烈的方式创造新病毒。和突变一样，新的子代病毒拥有了新的结构，偶尔可以帮它们存活下来并向外传播。
病毒如何选择扩散时机，我们知之甚少，但它们肯定对所处环境变量进行了监测，并以此为决策依据。很多感染上单纯性疱疹的成年人知道压力可引发此病，一些人也能举出例子，说明怀孕似乎容易引起活动性感染。虽然还是猜测，但如果病毒在栖息的人体环境中，捕捉到严重的压力或是怀孕这样的线索，由此激活自身也并不奇怪。因为一方面，严重的压力显示有死亡的可能性，宿主的死亡也意味着病毒的死亡。这也许是病毒传播的最后机会。另一方面，怀孕为病毒传播提供机会：或者通过母亲分娩时生殖器与婴儿接触传染病毒，或者在婴儿出生后无法避免的亲吻中传染病毒。
在19世纪后期，贝杰林克关注到一种阻碍烟草正常生长的疾病。贝杰林克是家里最小的孩子，父亲德克·贝杰林克是一个烟草经销商，因枯萎病害造成烟草减产而破产。这种烟草花叶病使烟草幼株脱色，叶子上出现一个独特的深浅相间区域，彻底减缓了成株的生长。作为一位微生物学家，贝杰林克必定心生挫败感，因为拖垮父亲生意的花叶病的致病源尚不清楚。尽管它像其他传染性疾病一样向外扩散，但经过显微镜分析后科学家没能发现病原菌。
间日疟原虫通过蚊子传播。在寒冷的地区，每年只有在昆虫孵卵的短暂夏季里，间日疟原虫才能季节性地感染蚊子，所以疟原虫不是全年都在消耗能量孕育子孙，而是大部分时间都蛰伏在人体肝脏内。但到了夏天，它就骤然苏醒，积极生儿育女并通过被感染人群的血液进行传播。虽然我们还不十分清楚是什么将疟原虫唤醒，但近期的研究显示，也许是蚊子本身的叮咬暗示扩散的季节到了。
图1-4 用列文虎克显微镜进行观察病毒是已知生物体中突变率最高的。一些像RNA病毒这样的病毒群落，因突变率很高而设有一个阈值，任何超过阈值的突变都会令其崩溃，因为突变造成了关键机能的损失。尽管很多突变对新病毒不利，但由于亲代病毒制造了大量子代病毒，使得一些基因突变成功的概率，以及个体性状胜过亲代病毒的概率增加了。病毒成功入侵宿主免疫系统，成功抵御新药，以及有能力跳向一个全新的宿主物种的机会也都随之增加了。
另一种给生物分类的方式，是将其分为肉眼可见生物和肉眼不可见生物。因为我们的感官只能发现地球上相对大一些的事物，思考生物丰富性的视角就变得狭隘。事实上不可见生物才是地球上真正的主角，它们包括细菌、古菌、病毒以及很多显微镜下才能看见的真核生物。如果有先进的外星球物种降临到地球上，并以哪些生物构成地球生物多样性和生物量的主体为基础，编撰一部生物百科全书的话，那么其中大部分内容会介绍肉眼不可见的世界和原核生物。被我们一般认为是全部生物的真核生物只用薄薄几卷就可以被介绍完。不管怎样，人类在动物卷里最多占一个注脚，一个显眼的注脚，仅此而已。
图1-2 微生物细节图和比例图这种外来军团随处可见，实力最强的是那些个头最小的士兵。毫不夸张地说，这些最小的微生物已经渗透到地球的每一根纤维里。它们无处不在，难以避开，感染着构成我们生活世界的每一种细菌、植物、真菌和动物。它们是和贝杰林克在19世纪末所发现的同样的生命形式，是微生物世界里最重要的成员。它们就是病毒。
病毒感染
病毒由两种基本成分组成：基因物质RNA或DNA，以及保护基因的蛋白质外壳。病毒自身缺乏生长或繁殖机制，所以依靠所感染的细胞存活。实际上，如果病毒要存活，就必须感染以细胞为基本结构单元的生物体。
我们对微生物仍旧知之甚少。这一肉眼看不见的巨大世界对于地球和人类而言甚为重要，可我们并不了解它。我们已经发现了地球上绝大多数的动植物，但我们仍会定期发现全新的微生物。有关动物、植物、土壤和水系中微生物多样性的持续研究，展示了巨大冰山的一角。这些研究中采集的几百万个样本，将加速我们对生命的了解。这些知识有助于促进新型抗生素的研制，也将有助于我们预防下一个流行病。微生物世界是地球上最后一块能发现未知生物体的“新大陆”。我们对微生物仍旧知之甚少。这一肉眼看不见的巨大世界对于地球和人类而言甚为重要，可我们并不了解它。我们已经发现了地球上绝大多数的动植物，但我们仍会定期发现全新的微生物。有关动物、植物、土壤和水系中微生物多样性的持续研究，展示了巨大冰山的一角。这些研究中采集的几百万个样本，将加速我们对生命的了解。这些知识有助于促进新型抗生素的研制，也将有助于我们预防下一个流行病。微生物世界是地球上最后一块能发现未知生物体的“新大陆”。
在贝杰林克时代，显微镜下显示出的全新世界向科学家们敞开了大门。通过显微镜和越来越小的过滤器，这些微生物学家开始了解至今仍令我们着迷的世界：一个人类凭感官无法捕捉到的世界，广阔无边，充斥着各种各样的微生物。
病毒也是已知的最小微生物。如果一个人可以膨胀到一座体育场那么大，那么一个典型的细菌就有场上的一个足球那么大，一个典型的病毒就有足球上的一块六角形花纹那么大。因此，虽然人类总是受病毒的影响，却花了好长时间才得以发现它们（见图1-2）。
有趣的是，贝杰林克将病毒称作“有感染性的、活的流质”，或者“可溶的活性介质”，认为它们在自然界可能以液态形式存在。这就是他用virus，即毒药一词来表示其“流动性”的原因。直到后来科学家对小儿麻痹症和口蹄疫病毒进行了研究，才确定病毒是颗粒状的。
病毒和其他微生物对传播时机的慎重选择与其他生物体没有差别。无论是热带果树选择结果时机，还是水牛选择交配时机，只要生物在合适的时机繁殖后代，成功率就会更高。这意味着生物准确选择繁殖时机的特性被保留下来并呈多样化发展。微生物如何在人体内选择传播时机，也是引发疾病的主要因素。
大部分感染人类的微生物是相对无害的，但有些微生物有着惊人的致病力。病毒感染有时以普通感冒（由鼻病毒或者腺病毒引发）的形式出现，有时以天花这样的致命形式出现。
我们可以将地球上已知生物大致分成两类：非细胞生物和细胞生物。在已知非细胞生物中唱主角的是病毒。而在地球上占统治地位的细胞生命形式是原核生物（prokaryotes），包括细菌及其姊妹体古菌。这些生命形式已在地球上生存了至少35亿年。它们种类繁多，加在一起在地球上所占生物量的比例，远远高于另一种更显眼的细胞生命形式：真核生物（eukaryotes）。真核生物包括我们熟悉的真菌、植物和动物。
病毒能以如此少的基因发挥功效，靠的是用多种“计谋”来使微小基因组的影响力最大化，其中最高超的“计谋”之一是重叠读框现象（overlapping reading frames）。作为类比，我们可以找一首大约有13000个字母的诗歌，比如艾略特的诗歌《荒原》（The Waste Land），诗中的字母数与埃博拉病毒的碱基对数差不多。当你阅读《荒原》时，能感受到其中的意义、节奏与指代，这些是我们一般希望文学作品能展现的特征。与此类似，埃博拉病毒的基因组也通过碱基对表达意义。组成基因的碱基对转换成蛋白质，使病毒能够进行繁殖与传播。《荒原》的第一节大约有1000个字母。若从第1个单词的第2个字母开始念，并将其他单词的第1个字母移位，结果定是一场灾难。“April is the cruelest month”（4月是最残酷的月份）变成了Prili sthec rueles tmonth。没有任何意义。
重叠读框现象仅仅是病毒适应所处世界的众多招数之一。也许对病毒来说更重要的，是它们产生新基因的能力。病毒拥有一个用于变身的“百宝箱”，最基本的变身是简单突变。没有生物体会世代保持一成不变的稳定性。一旦一个人体细胞或者一个细菌分裂生成子细胞，或者一个病毒在一个宿主细胞里复制，就会产生突变。这意味着哪怕是缺乏有性生殖的基因混合，子代也不会和亲代一模一样。但是，病毒将突变带到一个全新的水平。
朊病毒是一种显微镜可见的奇怪品种。它不仅没有细胞，而且没有DNA或RNA。DNA或RNA是被地球上已知其他所有生命形式当作“蓝图”使用的基因物质。但是朊病毒依旧可以生存，并能够四处传播，引发疯牛病等疾病。
朊病毒
1989年，来自挪威卑尔根大学的奥伊文·伯格及其同仁发表了一篇具有开创性的论文。科学家利用电子显微镜来计算病毒数量，结果在每毫升海水中找到了2.5亿个病毒颗粒。
病毒无处不在，如果将它们看成破坏者的角色，确实令人惊讶。深入的研究将可能揭示这些生物体具有的重大生态意义。对于许多被感染的生命形式而言，它们不仅是破坏者，也是施恩者。自贝杰林克发现病毒以来，有关病毒的研究绝大部分集中在致命性病毒上，这是可以理解的。这和尽管在众多蛇类中毒蛇只占极小的比例，我们却依旧掌握了很多有关毒蛇的知识是一样的原理。在本书第三部分思考病毒学的前沿课题时，我们将深入探究病毒的潜在益处。
描绘全球微生物多样性的探索才刚刚起步。仅以病毒为例，我们就能感受到未知世界有多大。一般认为每一个细胞生物是至少一种病毒的宿主。基本上只要生物有细胞，就能携带病毒。每一个藻类、细菌、植物、昆虫、哺乳动物都是如此。病毒栖息在一个肉眼完全看不到的世界里。
已知病毒中最大的是600纳米长的米米病毒（Mimivirus），用肉眼仍然看不见。但世界上病毒的绝对数量之大，令人印象深刻。1989年，来自挪威卑尔根大学（University of Bergen）的奥伊文·伯格（Oivind Bergh）及其同仁发表了一篇具有开创性的论文。科学家利用电子显微镜来计算病毒数量，结果在每毫升海水中共找到2.5亿个病毒颗粒。对地球上病毒生物量更为全面的测量结果，更大得令人难以想象。一项研究表明，如果地球上所有病毒头尾相连排成一列，那么这一病毒链的长度估计将达到2亿光年，大大超出了银河系的边缘。虽然人们经常视病毒为讨厌的刺激因素或者疫病，但实际上病毒所扮演的角色和施加的影响，远超出我们过去的了解——这是一个科学家刚刚有所认识的角色。
病毒是种类最多的生命形式。但在100多年前，贝杰林克发现病毒的踪影之前，人类全然不知其存在。大约400年前，安东尼·列文虎克（Antonie van Leeuwenhoek）利用纺织商使用的镜片，制造了第一架显微镜，第一次观察到了细菌。这一发现意味着一个惊人的认知模式的转变，英国皇家学会（British Royal Society）4年之后才承认，那些肉眼看不见的生命形式，并不是列文虎克制造的独特仪器上的人造物。
我们现在来设想这样的情境：在第一首诗歌的第一节里嵌入了第二首诗，于是从第1个单词第1个字母开始的这首诗，与从第1个单词第2个字母开始的那首诗，都构成了流畅易懂的一节诗。再设想你将相同的诗从后往前阅读，相同的字母又构成了第三首隐藏的诗。病毒有着与此相同的精巧结构对诗人而言，能否像自然选择赋予病毒的能力一样，富有创造性地写出这样的诗歌是一个很大的挑战。有重叠读框能力的病毒，可以利用相同的碱基对串编码出3种不同的蛋白质，这种不可思议的基因组效率，令小小的基因组产生了巨大威力。
病毒感染所有已知的细胞生物群落。对病毒而言，不管是生活在地壳深处的细菌，还是人体肝脏细胞，细胞都只是一个生活和繁殖后代的场所。从病毒和其他微生物的角度来看，人体就是一个栖息地。如同森林为鸟儿和松鼠提供栖息地一样，人体为这些微生物提供了赖以存活的小环境。要想在这些环境中存活下来，就要面临各种各样的挑战。和所有生命形式一样，病毒彼此竞争以获取资源。
对肉眼看不见的生物的研究，进展极其缓慢。与数千年来其他一些主要的科学突破相比，人类最近才了解了大部分的不可见生物。例如，有关地球是如何运转的、其大致的体积大小、与太阳和月亮的大致距离，这些问题的关键要素，人类在大约公元前100年到公元100年之间就已经了解。对于理解我们在宇宙中的位置而言，这些都是相当先进的研究成果。到1610年时，伽利略已经用一架望远镜进行了首次太空观察。50年后，列文虎克才制造出了第一架显微镜（见图1-3和图1-4）。
