公元前605年8月，老国王那波帕拉沙尔去世，尼布甲尼撒顺利登上了王位。公元前604—602年，尼布甲尼撒对叙利亚、巴勒斯坦地区诸小国发动了一系列的征服战争。大马士革、西顿、推罗以及犹太的国王都被迫纳贡称臣。公元前601年，尼布甲尼撒再度与埃及交战。这一次双方的损失都很惨重。新巴比伦军队不得不退回巴比伦。３年来一直臣服于尼布甲尼撒的犹太国王约雅敬，趁机脱离新巴比伦，投向了埃及。
尼布甲尼撒曾经娶了一个米底公主。为了让她高兴，不再想家，他下令召集了几万名能工巧匠，用人工堆了一座小山丘，再在上面种植了许多奇花异草，修建了许多庭台楼阁，这就是著名的“空中花园”，成为古代世界的七大奇迹之一。
公元前605年春天，双方在幼发拉底河西岸的卡尔赫米什进行了决战。尼布甲尼撒率军在下游先行渡河，而后沿西岸向敌人发起猛攻，同时，将埃及人南逃的退路也切断了。战斗进行得很激烈，新巴比伦王国的士兵像潮水一样冲向敌阵，一批倒下去，另外一批接着冲了上去，埃及军队遭到了惨败。战后，新巴比伦的一个诗人形容埃及人在这场战役中，“好像圈里的肥牛犊，他们转身后退，一齐逃跑。”埃及军队溃逃后，尼布甲尼撒下令穷迫不舍，终于在哈马什全歼了埃及军队。
公元前7世纪后半期，亚述帝国由于内乱外患，迅速走向衰落。居住在巴比伦地区南部的迦勒底人，在首领那波帕拉沙尔的领导下，联合北方的米底人，在公元前612年攻陷了亚述的都城尼尼微，灭亡了亚述。那波帕拉沙尔成为新巴比伦王国的第一位国王。不久，老国王任命尼布甲尼撒为统帅，同埃及军队进行决战。
尼布甲尼撒还建造了巴比伦城的外城墙。著名的伊丝塔尔门在尼布甲尼撒时进行了改建。墙面装饰着光彩夺目的琉璃砖拼出的龙和公牛，阳光之下，满壁生辉。同城门相连的城墙是双层的，两个门楼，前后四道门，城墙很厚，墙上有战垛、箭楼。
尼布甲尼撒在听到犹太国王投降的消息之后，大发雷霆，发誓要踏平耶路撒冷。公元前598年底，投降埃及的犹太国王约雅敬死去，他的儿子约雅斤即位。尼布甲尼撒认为进攻犹太王国的时机已到，亲自率领大军攻向耶路撒冷。由于饥荒和内部分裂，耶路撒冷终于在公元前586年陷落。
此后，尼布甲尼撒下令攻打重要的海港和商业中心、腓尼基城市推罗。推罗人坚决不投降。尼布甲尼撒对推罗的围攻长达13年之久，以致一些新巴比伦的老兵头发都光秃了，军装由于长期不换，肩头都被磨破。最后，由于没有任何的外援，推罗不得不投降。
尼布甲尼撒二世是古代西亚新巴比伦王国最著名的国王，一说到他，人们自然就会想到“巴比伦之囚”和“空中花园”的故事。在《圣经·旧约》里，也多处提到了他的一些事情。
由于尼布甲尼撒同巴比伦的神庙祭司集团关系非常密切，他新建、修复了许多宗教建筑。其中最著名的是巴比伦的马都克神庙的塔寺，即“巴别通天塔”。该塔寺在古代远近闻名。尼布甲尼撒还重修了通往马都克神庙的大街。
尼布甲尼撒对一反再反的犹太国王无比痛恨，下令在犹太国王西底家的面前杀死了他的几个儿子，然后又割去了西底家的眼睛。当已经双目失明的西底家押到尼布甲尼撒面前时，尼布甲尼撒对他说“这就是你们背叛我的下场！”然后又下令用铜链锁着西底家把他带到巴比伦去示众。耶路撒冷全城被洗劫一空。城墙被拆毁，神庙、王宫和许多民宅被焚烧。全城活着的居民几乎全被掳到巴比伦。这就是历史上有名的“巴比伦之囚”。
在尼布甲尼撒统治时期，新巴比伦王国的政治相对稳定，经济生活繁荣。为了显示他的文功武治，尼布甲尼撒下令重修巴比伦城。
