抗战期间，刘文典不仅号召别人研究日本，自己也全力以赴翻译日本陆军大臣荒木贞夫氏的《告日本国民书》，希望通过自己的努力让国人更多地了解日本这个民族，常常翻译到深夜。据一位学生回忆：“刘先生那时正着手翻译日本陆军大臣茺木贞夫氏的《告全日本国民书》。有一天上国文时精神委靡得连说话都几乎没有声音，说是因为昨晚译书到夜里三时才休息。我当时听了刘先生的话，眼泪真要夺眶而出了。”
1937年底，在友人的帮助下，刘文典辗转千里，取道天津从海路到香港、越南，历时几个月来到西南联大。一路上，他心中反复默念着文天祥的诗句：“臣心一片磁针石，不指南方不肯休。”当他抵达云南蒙自与西南联大会和时，禁不住泪流满面，他对梅贻琦时戏言：“只剩这一身衣裳了！”后来，他在给梅贻琦信中说：“典往岁浮海南奔，实抱有牺牲性命之决心，辛苦危险，皆非所计。”
刘文典的四弟刘管廷本与他同居一寓，北平沦陷后，刘管廷下水，到冀东某日伪政府当差。刘文典得知后极为愤怒，以生病为由“不与管廷同餐”，后又说“新贵往来杂沓不利于著书”，拒绝与其同住，逐其迁居。
“九一八”事变发生后，全国上下同仇敌忾。北平爱国青年学生因为国民党政府消极抗日，卧轨请愿。刘文典积极支持当时正在辅仁大学读书的长子刘成章参加请愿活动。刘成章因体质羸弱，卧轨时受了风寒，请愿归来后不幸患病亡故。
刘文典坚持知己知彼的道理，一直致力于研究日本，1942年，他作《天地间最可怕的东西——不知道》一文，坚信日本必败，中国必胜。
刘文典在安徽大学任校长时，某日，国民党安徽省党部通知刘文典说安大预科学生王某是共产党员，要刘文典对其严加监视。因“证据确凿”，刘文典遂令校警搜查了王的宿舍，果真搜出了“秘密文件”。刘立即让安大传达室的王裕祥送王某离开学校。这天夜里，国民党的便衣特务前来搜捕王某，扑了个空，质问学校，刘向当局推诿，最后不了了之。
1919年6月11日，陈独秀被捕，学界不分派别，积极营救，联名上书要求释放陈独秀。刘文典积极响应，并动员安徽旅京同乡会的各界知名人士（包括省长）一起进行积极营救。罗章龙在《红楼感旧录》中记载：“陈先生虽然出了狱，但随时还有再次被捕的危险，他不得不在刘文典先生家中隐藏下来。”
辛亥革命爆发后，刘文典从日本回国到上海，在于佑任、邵力子等人主办的《民立报》担任编辑，宣传民主革命思想。“二次革命”失败后，报社被查封，刘文典亦遭暗算手臂中弹，幸好无大碍。他逃到日本，并于1914年加入孙中山组织的中华革命党，担任孙中山的秘书。袁世凯去世后，刘文典回国，他看到各路军阀混战，饿殍遍野，国力每况愈下，市面百业凋零。刘文典很是失望，愤而远离政治，决定专心致力于学问研究。于是，他由陈独秀介绍到北大任教。
卢沟桥事变后，刘文典未能及时离开北平，日军得知他曾留学日本多年，精通日语，多次利诱，劝他继续到北大任教。日本人还请了刘的好友知交来当说客，其中就有周作人。但刘文典说“读书人要爱惜自己的羽毛”，认定“气节不可污”，坚辞不就。
刘文典到联大后，给夫人张秋华写信道：“岂有文章千载事，更无消息几时归？”几个月后，张秋华和次子刘平章，带着刘文典的四大箱珍贵书籍、资料，经香港辗转到云南。到香港后，但因书籍资料实在无法携带，便寄存在香港，后不幸被日本人掠走。刘文典在课堂上沉痛地说，我的私人书籍都已丢失，资料没有了，我就把脑子里的东西给你们吧！他多次露天演讲“国势的阽危”，讲日寇“险恶的用心”，讲中国文化的重要，他还要求学生们潜心研究日本，多了解日本这个民族。
刘成章去世后，刘文典十分悲痛，更增加了他对日本人的痛恨。每次上课，刘都要先讲一段“国势的阽危”，激发学生的爱国热情。《教授印象记》中记载：“然尚有一事更可以使我们对于刘先生表示极大的敬意的，就是刘先生爱国心的热烈，真是校内无二人！去年长城战事闹得极凶的时节，刘先生每次上国文班，必花一部分的时间，哭丧着脸向我们伸说国势的阽危，并且告诉我们赶快起来研究日本。”
1938年5月22日，当梅贻琦看到满面尘灰的刘文典出现在他面前时，泪水差点夺眶而出。当时的刘文典，头发已有点花白，身着一件破旧的蓝布长衫，袖口和领口上沾满了油渍，黑得发亮。肩上挎着的一个小包袱，就是他的全部行李了。
见劝说无效，日本人便采取强硬手段，两次派宪兵抄了刘文典的家，将于右任、胡适、陈独秀、邵力子等人写给刘的信函都抄走了。刘与夫人张秋华安坐在椅子上，“身穿袈裟，昂首抽烟，怒目而视，以示抗议”。日本人问他话，刘文典不置一词，翻译官责问他为什么对太君的问话一言不答，他怒道：“我以发夷声为耻！”
1931年，刘文典大骂蒋介石后，一向反对蒋介石的粤系军阀陈济棠曾多次函请刘赴粤共谋大业，并汇来重金相请。刘婉言拒绝，将巨款退回，叹道：“正当日寇侵华，山河破碎，国难深重之时，理应团结抗日，怎能置大敌当前而不顾，搞什么军阀混战？皮之不存，毛将焉附？”
刘文典的次子刘平章先生回忆说，安徽大学“学潮”事件发生后，刘文典因与蒋介石产生激烈的冲突，险些丧命。后经蔡元培、胡适等人过多方奔走解救，他被释放，但不得不离开了安徽大学。当时陈立夫和蔡元培上书蒋介石力荐赋闲的刘文典担任教育部部长，但刘文典断然回绝了两人的好意。在后来给刘平章的一封信中，刘文典告诉儿子拒绝的理由：“只有终身之教授而无终身之部长，我决定北上到北大去教书。”
刘师培是刘文典的业师，刘文典十分钦佩老师的学问。刘师培后来背叛革命投靠清廷，后又拥护袁世凯称帝，刘文典从此便很少与之往来，言谈中也鲜少提及刘。
据吴晓玲回忆，他比刘文典晚到昆明，刘见到他便打听周作人消息。吴说周以“家中还有老小”为托词未出来，刘文典气愤地说：“连我这个吸鸦片的‘二云居士’都来了，他读过不少的书，怎么那样不爱惜羽毛呀！”
